此研究有助于加深對VPA誘導(dǎo)的骨丟失的潛在機(jī)制和治療策略的理解，證實(shí)了丙戊酸(VPA)治療與患者和小鼠的骨量和骨密度(BMD)下降相關(guān)，這一效應(yīng)歸因于VPA誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成和活性的提高，而目前尚無藥物能有效治療VPA引起的骨丟失，并且證實(shí)了E-sEVs具有良好的骨/破骨細(xì)胞前體靶向性，并對VPA誘導(dǎo)的骨丟失發(fā)揮保護(hù)性治療作用，但對卵巢切除術(shù)(OVX)和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松模型沒有作用。

膀胱癌是世界上第十大最常見的癌癥，隨著疾病的進(jìn)展，預(yù)后越來越差。雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)在可手術(shù)和晚期膀胱癌的臨床治療中都顯示出希望，但確定有反應(yīng)的患者仍具有挑戰(zhàn)性。Anoikis是一種特殊形式的細(xì)胞死亡，發(fā)生在細(xì)胞脫離細(xì)胞外基質(zhì)時，與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)。此研究旨在探索基于Anoikis的生物標(biāo)志物對膀胱癌預(yù)后和免疫治療決策的影響，介紹了Ascore作為一種新的、強(qiáng)大的膀胱癌預(yù)后生物標(biāo)志物，為增強(qiáng)免疫治療決策提供了一種新的工具，并有助于該領(lǐng)域量身定制治療方法。

腫瘤細(xì)胞和周圍的免疫細(xì)胞經(jīng)歷代謝重編程，導(dǎo)致酸性的腫瘤微環(huán)境，而目前尚不清楚腫瘤細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展過程中如何適應(yīng)這種酸性應(yīng)激。此研究發(fā)現(xiàn)肌肽是一種移動緩沖代謝物，在腫瘤細(xì)胞缺氧下積聚，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)pH穩(wěn)態(tài)并驅(qū)動溶酶體依賴性腫瘤免疫逃避，而一種以前未被識別的肌肽合酶同工型CARNS2在缺氧條件下促進(jìn)肌肽合成。這些發(fā)現(xiàn)表明了癌細(xì)胞中pHi調(diào)節(jié)的非常規(guī)機(jī)制，并證明了溶酶體如何促進(jìn)免疫逃避，從而為開發(fā)利用破壞的pHi穩(wěn)態(tài)和免疫檢查點(diǎn)阻斷的肝細(xì)胞癌聯(lián)合治療策略奠定了基礎(chǔ)。

通過免疫檢查點(diǎn)治療的癌癥患者已獲得長期緩解，癌癥臨床癥狀多年未復(fù)發(fā)。然而，由于免疫衰竭，超過一半的癌癥患者對這種療法沒有反應(yīng)。此研究報道了一種新型基因工程外泌體，它是通過工程PD1基因合理設(shè)計(jì)的，同時包裹免疫佐劑咪喹莫特（PD1-ImiExo），用于增強(qiáng)癌癥免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的反應(yīng)，還可用于逆轉(zhuǎn)癌癥免疫治療中的T細(xì)胞耗竭。該研究還為增強(qiáng)PD1/PDL1治療效果、通過重建患者免疫力來預(yù)防腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、從而鞏固整體預(yù)后提供了一種有前景的新策略。

蛋白質(zhì)修飾酶調(diào)節(jié)無數(shù)翻譯后修飾(PTM)底物的動力學(xué)。酶-底物關(guān)聯(lián)的精確表征對于細(xì)胞功能和表型的分子基礎(chǔ)至關(guān)重要。在活細(xì)胞中直接捕獲蛋白質(zhì)修飾酶的全局底物的方法面臨許多挑戰(zhàn)，但在很大程度上尚未開發(fā)。此研究報告了一種在活細(xì)胞中通過ptm受體殘基交聯(lián)直接捕獲賴氨酸修飾酶底物的策略，從而能夠以直接的方式對ptm酶的底物進(jìn)行全局分析并驗(yàn)證ptm位點(diǎn)。

酪氨酸激酶2 (TYK2)是JAK家族成員之一，作為自身免疫性疾病的潛在治療靶點(diǎn)備受關(guān)注。然而，TYK2在CD8+ T細(xì)胞和自身免疫性1型糖尿病(T1D)中的作用尚不清楚。此研究構(gòu)建了Tyk2基因敲除的非肥胖糖尿病(NOD)小鼠，并證明了Tyk2的缺失抑制自身反應(yīng)性CD8+ T- bet +細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(ctl)的發(fā)展的作用機(jī)制，揭示了TYK2在T1D發(fā)病機(jī)制中的多種作用。

文章揭示了嗜酸性粒細(xì)胞在維護(hù)骨組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，通過釋放eosinophil peroxidase（EPX）抑制過度活躍的成骨細(xì)胞，從而維持骨骼健康。

免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是一種很有前景的免疫療法，但其臨床療效受到血腫瘤屏障(BTB)和免疫抑制腫瘤微環(huán)境的嚴(yán)重挑戰(zhàn)。在原位GBM小鼠中，aPD-L1和PTX聯(lián)合抑制原發(fā)性和復(fù)發(fā)性GBM、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞積累和誘導(dǎo)持久免疫記憶，可增強(qiáng)ICB的療效。共包封方法促進(jìn)了有效的抗體遞送，并與化療藥物誘導(dǎo)的ICD結(jié)合，表明化學(xué)免疫療法可能會重新編程局部免疫，從而增強(qiáng)免疫療法對GBM的治療能力。

有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，肥胖是精液質(zhì)量差的一個危險因素。然而，多代父親肥胖對鎘（一種生殖毒物）引起的后代精子發(fā)生障礙的易感性的影響仍不清楚。此研究證明了多代父親肥胖通過增加METTL3介導(dǎo)的Wt1N6-甲基腺苷修飾，增強(qiáng)后代對精子發(fā)生障礙的易感性。

在哺乳動物中，棕色脂肪組織(BAT)和腹股溝白色脂肪組織(iWAT)在寒冷刺激下依次產(chǎn)熱以維持體溫。BAT通過棕色脂肪細(xì)胞的激活迅速產(chǎn)生熱量，進(jìn)一步的iWAT在長時間的寒冷挑戰(zhàn)下逐漸刺激米色脂肪細(xì)胞分化。然而，兩種脂肪庫的產(chǎn)熱激活的脂肪庫特異性調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚。此研究證明E3泛素連接酶RNF20通過BAT和iWAT特異性底物協(xié)調(diào)脂肪產(chǎn)熱。因此，BAT特異性Rnf20抑制通過GABPα上調(diào)增強(qiáng)BAT生熱活性。此外，在長時間的冷刺激下，iWAT RNF20逐漸上調(diào)，促進(jìn)米色脂肪從頭生成?？傊?，目前的研究結(jié)果提出了脂肪庫特異性調(diào)節(jié)脂肪生熱作用時間激活的機(jī)制。