SIGIRR：一個新的信號受體TIR超家族成員，機體炎癥、免疫反應(yīng)的“剎車”分子！
日期：2023-06-28 15:04:16
近期，Seminars in Immunology雜志發(fā)表了一篇題為"IL-1R8: A molecular brake of anti-tumor and anti-viral activity of NK cells and ILC"的文章 [1]，該報道揭示IL-1R8/SIGIRR是調(diào)節(jié)NK細胞和ILC對腫瘤和病毒免疫反應(yīng)的重要"剎車"分子。值得關(guān)注的是，SIGIRR是一種新發(fā)現(xiàn)的Toll-IL-1R（TIR）信號受體超家族成員。ILRs（Interleukin-1 receptors）和TLRs（Toll-like-receptors）亞家族均屬于TIR家族。
大量研究已證實SIGIRR負(fù)調(diào)控ILRs和TLRs炎癥信號通路，在感染性疾病、腫瘤及自身免疫疾病起調(diào)控相關(guān)炎癥反應(yīng)的作用。因此，SIGIRR作為一種新型的抗炎分子，可用來預(yù)測炎癥和免疫相關(guān)的疾病的發(fā)展。在臨床藥物研究中，SIGIRR也被寄予厚望，有望展現(xiàn)出重要的價值。目前，SIGIRR作為TIR超家族成員，成為機體炎癥和免疫反應(yīng)研究的重要關(guān)注靶點！
1. 什么是Toll-IL-1R（TIR）超家族？
Toll-IL-1R（TIR）是一個新發(fā)現(xiàn)的信號受體超家族。1997年，Medazhitov等首次發(fā)現(xiàn)與果蠅同源的人的Toll樣蛋白，命名為Toll樣受體（Toll-like-receptors，TLRs）。由于它與白細胞介素1受體（Interleukin-1 receptors，IL-1Rs）在結(jié)構(gòu)、功能、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的諸多相似，所以被歸類為一個大的信號受體家族—Toll-IL-1R（TIR）家族 [2]。TLRs和IL-1Rs是重要的天然免疫受體，可以啟動天然免疫反應(yīng)，它們的共同特征是胞質(zhì)區(qū)有個名為Toll/IL-1R（TIR）結(jié)構(gòu)域的保守序列。目前的研究發(fā)現(xiàn)人TIR超家族至少包括3個不同的群體：Toll 樣受體家族、IL-1R 家族、My D88（圖1） [3]。
TLRs亞家族成員包括多種受體，如TLR1，TLR2，TLR3，TLR4，TLR5，TLR6，TLR7，TLR8和TLR9等。ILRs亞家族包括受體IL-1R1，IL-18R，T1/ST2，IL-1Rrp2和IL-1，IL-18，IL-33的輔助蛋白（Ac P）（IL-1RAcP，IL-18RAcP，IL-1RAcPb），還有其它的IL-1家族成員（IL-1F6，IL-1F8，IL-1F9)。許多研究均證實，TIR信號受體家族的成員在機體對抗外來病原體的天然免疫中起到了重要的作用。在TIR家族中都存在一些孤兒受體，它們的配體和功能仍然未知，如SIGIRR [1-3]。
圖1. 人Toll-IL-1R（TIR）超家族 [3]
2. 什么是SIGIRR？
2.1 SIGIRR的結(jié)構(gòu)
單免疫球蛋白白細胞介素1受體相關(guān)蛋白（Single Ig IL-1-related receptor，SIGIRR），又稱白細胞介素1受體8（Interleukin-1 receptor8，IL-1R8），于1999年由Thomassen等首次發(fā)現(xiàn)并命名，屬于TIR超家族。SIGIRR基因位于11號染色體，該蛋白含有一個單一Ig胞外結(jié)構(gòu)域（aa17-112），跨膜結(jié)構(gòu)域（aa117-139），胞內(nèi)TIR保守結(jié)構(gòu)域（aa166-305）和一個95aa長度的胞內(nèi)尾區(qū)（圖2）[4-7]。
SIGIRR和IL-1R、TLRs結(jié)構(gòu)相似，但SIGIRR結(jié)構(gòu)特殊性表現(xiàn)為：SIGIRR只有1個Ig胞外結(jié)構(gòu)域，而IL-1R有3個；SIGIRR胞內(nèi)的TIR結(jié)構(gòu)域缺乏傳遞信號所必須的氨基酸Ser447和Tyr536。由于SIGIRR獨特的分子結(jié)構(gòu)，所以SIGIRR在炎癥反應(yīng)中不能激活下游炎癥信號通路 [4-7]。
圖2. SIGIRR的結(jié)構(gòu) [4]
2.2 SIGIRR的表達
SIGIRR廣泛表達于多種上皮組織，包括肺臟、肝臟、甲狀旁腺、胃腸道和腎臟等組織，其中以胃腸道和腎臟的上皮細胞中含量最為豐富。炎癥狀態(tài)下，SIGIRR表達水平的降低與p38活化增加和泛素化酶USP13表達降低有關(guān)。此外，當(dāng)受到內(nèi)毒素LPS刺激時，USP13表達下調(diào)，SIGIRR的泛素化水平增加，其穩(wěn)定性降低。SIGIRR的結(jié)構(gòu)和表達模式在人類的進化中都趨于保守。SIGIRR在機體大部分組織器官上的廣泛性表達為其負(fù)性炎癥調(diào)控機制的發(fā)揮奠定了組織基礎(chǔ) [8-10]。
2.3 SIGIRR的功能
SIGIRR是一種孤兒受體，其配體目前尚未完全闡明，但有報道稱IL-1F5在神經(jīng)膠質(zhì)細胞中是其配體。SIGIRR具有抑制IL-1家族成員相關(guān)T細胞分化的信號傳導(dǎo)及TLRs介導(dǎo)的激活作用的能力。這種對ILRs和TLRs家族成員信號通路的抑制能力，使得SIGIRR在炎癥、腫瘤相關(guān)性炎癥和自身免疫中起著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。SIGIRR的負(fù)性調(diào)節(jié)作用已在不同條件下的小鼠身上得到強有力的證明，并且支持SIGIRR與人類疾病相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)也在不斷出現(xiàn)。因此，SIGIRR在炎癥免疫反應(yīng)中的調(diào)節(jié)作用具有重要的臨床意義 [11-13]。
3. SIGIRR對TLRs和IL-1Rs信號通路的負(fù)向調(diào)節(jié)機制
SIGIRR具有獨特的結(jié)構(gòu)，與TIR超家族成員的功能完全相反。在許多炎性相關(guān)疾病中，SIGIRR表現(xiàn)出負(fù)向調(diào)控TLRs和IL-1Rs信號通路的作用，阻礙炎性信號傳遞。該調(diào)控機制復(fù)雜，影響多個下游靶點，包括IL-1R1、IL-1R5/IL-18Rα、IL-1R4/ST2、TLR4、TLR7、TLR9、TLR3和TLR1/2的活化，并抑制TIR結(jié)構(gòu)域誘導(dǎo)的NF-κB和JNK活化。目前尚未完全闡明SIGIRR如何調(diào)節(jié)TLR/IL-1R信號通路的活化機制 [14-16]。
SIGIRR的抑制作用主要涉及IL-1誘導(dǎo)的信號傳導(dǎo)、Pam3Cys誘導(dǎo)的TLR2信號通路、內(nèi)毒素（1ipopolysacharride, LPS）與Cp G DNA誘導(dǎo)的TLR4和TLR9，以及TLR3和TLR1/2信號通路的活化。報道顯示，SIGIRR可能通過兩種機制實現(xiàn)其作用：一是胞外Ig樣區(qū)可能干擾IL-1RI和IL-1RAcP形成二聚體；二是胞內(nèi)TIR結(jié)構(gòu)域干擾TLR/IL-1R與銜接蛋白結(jié)合如My D88、IRAK及TRAF6等，從而抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和JNK等的激活（圖3）[17-19] 。
三維模型表明，TIR結(jié)構(gòu)域尤其是其BB-環(huán)可以與MyD88二聚體形成競爭，從而抑制信號。除了MyD88依賴的途徑外，SIGIRR還可以通過阻斷TRAM二聚化的方式來干擾TRIF的信號傳導(dǎo)。這種作用機制可以影響TLR3的信號傳導(dǎo)以及TLR4-TRAM和TRIF-TRAM的相互作用。此外，SIGIRR還可調(diào)節(jié)Th17細胞和NK細胞中的JNK和mTOR磷酸化以及腸上皮細胞中由IL-1或TLR激動劑驅(qū)動的mTOR磷酸化 [20-22]。
圖3. SIGIRR的信號調(diào)節(jié)機制 [22]
4. SIGIRR在炎癥免疫相關(guān)性疾病中的作用
近年來，SIGIRR的負(fù)性調(diào)控作用在炎癥免疫相關(guān)性疾病的研究中取得了諸多進展。SIGIRR可在感染性疾病中，防止因過度的炎癥反應(yīng)而造成的組織損傷，促進感染性疾病的恢復(fù)；在自身免疫性疾病中，降低疾病的發(fā)生風(fēng)險以及嚴(yán)重程度；在腫瘤中，通過控制腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)，抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。此外，SIGIRR可能在協(xié)助腫瘤細胞擴散和轉(zhuǎn)移時也發(fā)揮了一定的作用。
4.1 SIGIRR和感染性疾病
SIGIRR表達異常與機體組織炎癥損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)。例如，在結(jié)核分枝桿菌感染中，SIGIRR基因缺陷小鼠表現(xiàn)出過度的炎癥反應(yīng)和死亡率升高，這是由于SIGIRR缺乏導(dǎo)致其對IL-1和TNF-α抑制效應(yīng)的解除 [23-24]。
在其他感染模型中，如銅綠假單胞菌、白色念珠菌或煙曲霉菌等引起的急性肺部感染，以及大腸桿菌引起的尿路感染，低表達或沉默的SIGIRR會導(dǎo)致機體易感性增加、促炎細胞因子過度釋放和死亡率增加 [13]。此外，在SIGIRR缺陷小鼠中，β-淀粉樣肽誘導(dǎo)的突觸和認(rèn)知功能障礙更為嚴(yán)重，但上調(diào)SIGIRR表達可以緩解Abeta介導(dǎo)的海馬突觸活動長時程增強（LTP）損傷 [17, 25]。
4.2 SIGIRR和自身免疫疾病與過敏反應(yīng)
ILRs和TLRs參與了自身免疫性疾病和過敏性炎癥的病理生理機制。其中，IL-1作為Th17分化和活化的關(guān)鍵因子，在多種自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要作用。SIGIRR作為抑制劑，可控制IL-1依賴性Th17的分化、擴增和效應(yīng)功能，并抑制T細胞中多種IL-1依賴的信號通路發(fā)揮作用，特別是Th17增殖相關(guān)的mTOR通路 [21, 25]。
缺乏SIGIRR會導(dǎo)致自身免疫性疾病風(fēng)險增加，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在過敏性炎癥中，SIGIRR的作用尚存在爭議。在IL-33依賴的氣道過敏性炎癥中，缺乏SIGIRR的小鼠表現(xiàn)為肺炎癥、脾腫大以及血清IL-5和IL-13水平升高和Th2細胞因子的產(chǎn)生增加 [26-27]。
4.3 SIGIRR和腫瘤
炎癥微環(huán)境可以促進腫瘤的發(fā)展，而腫瘤和炎癥之間的關(guān)聯(lián)受到內(nèi)源性惡性腫瘤遺傳易感基因的激活和轉(zhuǎn)錄，以及外源性炎癥或感染的影響。這些作用機制都與核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）和缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的激活有關(guān)。
SIGIRR是一種可以抑制腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)的因子，其缺失會影響炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。在結(jié)腸癌模型中，SIGIRR缺陷小鼠的結(jié)腸組織中會大量激活NF-κB信號，并通過影響對細胞增殖和生存至關(guān)重要的靶基因（如Cyclin D1和Bcl-xL）的表達來促進腫瘤形成 [28-29]。
同時，在這些小鼠的結(jié)腸組織中還檢測到了多種細胞因子（如TNF-α、IL-6和IFN-γ）和趨化因子（如MIP-2、MCP-1和CXCL1/KC）的表達增加。在腫瘤發(fā)展過程中，腫瘤細胞會采取多種方式來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)以避免被機體免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和消滅 [28-29]。
SIGIRR可通過抑制IL-18通路影響NK細胞分化和功能成熟，在二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的肝癌模型和小鼠乳腺癌模型中，均顯示了SIGIRR對于腫瘤發(fā)展的抑制作用 [1, 30-32]。SIGIRR作為免疫與炎癥的負(fù)性調(diào)控因子，在腫瘤中的作用機制有待進一步闡明（圖4） [1]。
圖4. SIGIRR（IL-1R8）在調(diào)控NK細胞功能中的重要性 [1]
5. SIGIRR的臨床藥物研究前景
近年來，SIGIRR作為TIR家族致炎信號通路中具有鮮明特點的負(fù)調(diào)控分子，在感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等多種炎癥免疫相關(guān)疾病中取得了重要進展，展現(xiàn)出了重要的臨床應(yīng)用價值。TIRs介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)在抵抗病原微生物的固有免疫中具有重要作用，但其過度激活引起的炎性因子大量釋放，則使機體的免疫穩(wěn)態(tài)失衡。
SIGIRR在炎癥免疫反應(yīng)中的負(fù)性調(diào)控，可維持TIR超家族所介導(dǎo)下游信號通路平衡。ILRs和TLRs均屬于TIR超家族。TIR成員在炎癥或免疫反應(yīng)相關(guān)疾病中的正性促進作用已被廣泛認(rèn)知，但其平衡調(diào)控研究卻鮮見報道。因此，SIGIRR作為機體炎癥、免疫反應(yīng)的“剎車”分子，擁有巨大的臨床研究價值！
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