1. DLL4的作用機制與信號通路

1.1 DLL4-Notch信號對血管生成的調(diào)控

DLL4通過激活Notch信號抑制內(nèi)皮細(xì)胞過度sprouting，維持血管分支的平衡。在生理狀態(tài)下，DLL4主要高表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的tip細(xì)胞，通過旁分泌作用與相鄰細(xì)胞的Notch受體結(jié)合，抑制其tip細(xì)胞特性，促進(jìn)stalk細(xì)胞分化，從而維持血管分支的平衡，避免血管過度分支 ^[2]。然而，在病理條件下，如腫瘤微環(huán)境中，DLL4的表達(dá)上調(diào)。一方面，通過激活Notch信號通路，DLL4能夠抑制血管生成，但另一方面，這種異常的信號激活也可能導(dǎo)致異常血管結(jié)構(gòu)的形成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展 ^[1]。

1.2 與其他信號通路的交互作用

• VEGF通路：能夠誘導(dǎo)DLL4的表達(dá)，二者之間形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路。當(dāng)DLL4被抑制時，會導(dǎo)致VEGF驅(qū)動的血管過度生成，這表明DLL4與VEGF在血管生成過程中存在著協(xié)同調(diào)控的關(guān)系，共同維持血管生成的平衡 ^[1]。
• YAP-DLL4-Notch軸：研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧條件下，AFAP1L1通過HIF-1α激活，進(jìn)而抑制YAP的磷酸化，促進(jìn)DLL4的表達(dá)，激活Notch信號通路，從而調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的tip細(xì)胞行為，影響血管的生成與重塑 ^[8]。
• KLF13-DLL4-Notch2軸：在肌肉萎縮模型中，KLF13能夠通過抑制DLL4-Notch2信號通路，減輕肌肉萎縮的癥狀，這揭示了DLL4在肌肉代謝與血管交互作用中的新功能，提示DLL4不僅在血管系統(tǒng)中發(fā)揮作用，還可能通過與其他組織的相互作用影響機體的代謝過程 ^[9]。

1.3 細(xì)胞內(nèi)調(diào)控機制

DLL4的表達(dá)受到多種轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳機制的調(diào)控。例如，在糖尿病模型中，糖皮質(zhì)激素通過抑制MYOD1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活，進(jìn)而下調(diào)KLF13，間接促進(jìn)DLL4的表達(dá)。此外，泛素化途徑，如FBXW7介導(dǎo)的降解，也參與了DLL4蛋白水平的調(diào)控，影響其在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定性和功能發(fā)揮 ^[9]。

2. 相關(guān)疾病

2.1 腫瘤

• 促腫瘤血管生成：在多種腫瘤中高表達(dá)，如結(jié)直腸癌、肺癌、肝癌等。通過激活Notch信號通路，DLL4能夠抑制正常的血管生成，形成異常的血管網(wǎng)絡(luò)，為腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移提供有利條件。以結(jié)腸癌為例，DLL4的高表達(dá)與腫瘤微血管密度的增加以及預(yù)后不良密切相關(guān) ^[11,12]。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，抗DLL4抗體能夠抑制小鼠模型中腫瘤血管的異常分支，但需要注意的是，長期抑制DLL4可能會誘發(fā)血管肉瘤等毒性反應(yīng) ^[1]。
• 耐藥性：在貝伐珠單抗治療的結(jié)腸癌患者中，DLL4表達(dá)的升高與治療抵抗現(xiàn)象相關(guān)，這表明DLL4可能作為抗血管生成治療耐藥的生物標(biāo)志物，為臨床治療方案的調(diào)整提供了潛在的參考依據(jù) ^[11,12]。
• 免疫逃逸：還能夠通過調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的極化，促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境的形成，從而增強腫瘤的免疫逃逸能力，使得腫瘤細(xì)胞能夠躲避機體免疫系統(tǒng)的攻擊，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。

2.2 視網(wǎng)膜病變

• 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）：在缺氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變模型中，DLL4的缺失會導(dǎo)致血管過度生成，而激活Notch信號通路則可以減少異常新生血管的形成，這說明DLL4在視網(wǎng)膜血管生成的調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，其異常表達(dá)與ROP的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān) ^[5,8]。
• 糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）：高血糖環(huán)境通過HIF-1α上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中DLL4的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)異常血管生成和血管滲漏。研究發(fā)現(xiàn)，抑制DLL4的活性能夠減輕視網(wǎng)膜水腫，改善血管屏障功能，為DR的治療提供了新的潛在靶點 ^[5,8]。
• 年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）：在濕性AMD患者的脈絡(luò)膜新生血管中，DLL4呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。通過激活Notch信號通路，DLL4能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常遷移和管腔形成，從而在AMD的病理過程中發(fā)揮作用 ^[5]。

2.3 心血管疾病

• 動脈粥樣硬化：棕櫚酸通過激活巨噬細(xì)胞的 DLL4-Notch 信號，促進(jìn)炎癥因子（如 IL-6、TNF-α）分泌，加劇動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性和血管內(nèi)皮的損傷，這表明DLL4在代謝性血管損傷中具有關(guān)鍵作用，可能成為動脈粥樣硬化治療的潛在靶點 ^[13]。
• 血管重塑：在血管損傷模型中，DLL4能夠調(diào)控平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換，使其從收縮型向合成型轉(zhuǎn)變，從而參與血管狹窄和新生內(nèi)膜的形成，影響血管重塑的過程。
• 心肌缺血 / 再灌注損傷：DLL4的缺失能夠在一定程度上減輕心肌缺血后的血管內(nèi)皮凋亡，改善心臟功能，這提示DLL4在缺血性心臟病中可能具有雙重調(diào)控作用，其在正常生理狀態(tài)下維持血管穩(wěn)態(tài)，而在病理條件下其異常激活可能加重心臟損傷 ^[5]。

2.4 慢性腎病

尿毒癥毒素吲哚硫酸酯可激活腎小管上皮細(xì)胞中的OATP2B1-DLL4軸，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向促炎表型極化，從而加劇腎間質(zhì)纖維化和腎功能損傷。

2.5 肌肉萎縮與代謝性疾病

在糖尿病和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的肌肉萎縮模型中，KLF13缺失導(dǎo)致DLL4-Notch2信號過度激活，抑制肌細(xì)胞分化并促進(jìn)肌肉蛋白降解。激活KLF13或抑制DLL4可改善肌肉質(zhì)量和功能 ^[9]。

2.6 遺傳性血管疾病

DLL4基因突變可導(dǎo)致遺傳性毛細(xì)血管擴張癥，表現(xiàn)為皮膚和黏膜血管異常增生，提示DLL4在維持血管穩(wěn)態(tài)中的基礎(chǔ)作用 ^[6]。

3. 藥物研究進(jìn)展

DLL4是Notch信號通路關(guān)鍵配體，調(diào)控血管生成與成熟?？笵LL4抗體可抑制腫瘤血管生成，但長期使用可能誘發(fā)肝血管肉瘤等毒性，聯(lián)合抗VEGF藥物在小鼠模型中可增強抗腫瘤效果，降低異常血管灌注及耐藥風(fēng)險。目前已有2條DLL4 x VEGF雙抗管線在研，最高研究階段處于臨床2/3期。在研管線整理如下表：

4. DLL4相關(guān)產(chǎn)品

華美生物提供高活性的DLL4重組蛋白、抗體及ELISA試劑盒產(chǎn)品，助力科研人員開展DLL4機制研究及探索其潛在臨床價值。

● DLL4重組蛋白

Recombinant Human Delta-like protein 4 (DLL4),partial (Active); CSB-MP878862HU

● DLL4抗體

DLL4 (Navicixizumab) Recombinant Monoclonal Antibody

CSB-RA878862MA1HU

Applications: ELISA

DLL4 Antibody

CSB-PA006949LA01HU

Applications: ELISA, IF

● DLL4 ELISA試劑盒

Human Delta-like protein 4(DLL4) ELISA kit

CSB-EL006949HU