內(nèi)皮素A受體（EDNRA）：疾病血管重塑、腫瘤侵襲及代謝調(diào)控的關(guān)鍵靶點(diǎn)
日期：2025-05-23 10:45:54
1. 關(guān)于EDNRA
內(nèi)皮素A受體（Endothelin Receptor Type A, EDNRA）屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，主要在內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，是內(nèi)皮素-1（ET-1）的主要受體之一。ET-1通過(guò)與EDNRA結(jié)合，介導(dǎo)血管收縮、細(xì)胞增殖和炎癥反應(yīng)等生理過(guò)程 [1]。EDNRA 在心血管系統(tǒng)發(fā)育和穩(wěn)態(tài)維持中起關(guān)鍵作用，其異常表達(dá)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（IA）等 [2]。
2. EDNRA的作用機(jī)制
2.1 配體結(jié)合與受體激活
EDNRA對(duì)ET-1和ET-2具有高親和力，與ET-3的結(jié)合力較弱 [3]。受體激活后通過(guò)偶聯(lián)Gq蛋白，激活磷脂酶C（PLC-IP3 途徑，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度升高，進(jìn)而調(diào)控血管平滑肌收縮和細(xì)胞增殖 [4]。此外，EDNRA還可通過(guò)β-arrestin依賴的途徑激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，參與細(xì)胞遷移和炎癥反應(yīng) [5]。
2.2 基因多態(tài)性與結(jié)構(gòu)變異
單核苷酸多態(tài)性（SNP）：EDNRA基因的rs1878406 C>T多態(tài)性與大動(dòng)脈粥樣硬化性中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，TT基因型通過(guò)降低受體功能導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖失調(diào) [6]。rs5333 T等位基因被發(fā)現(xiàn)是腦出血的保護(hù)因素，而rs5351 A等位基因則與發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān) [7]。
拷貝數(shù)變異（CNV）：山羊中EDNRA基因所在的1 Mb基因組區(qū)域重復(fù)擴(kuò)增與毛色表型相關(guān)，拷貝數(shù)增加導(dǎo)致受體過(guò)度表達(dá)，可能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ET-3干擾EDNRB信號(hào)，影響黑色素細(xì)胞發(fā)育 [8]。
2.3 非編碼 RNA 調(diào)控
微小RNA（miRNA）通過(guò)靶向EDNRA mRNA調(diào)控其表達(dá)。例如，miR-342-3p通過(guò)結(jié)合EDNRA的3'UTR抑制其翻譯，從而緩解深靜脈血栓（DVT）中的血管炎癥和血栓形成 [9]；miR-1929-3p通過(guò)下調(diào)EDNRA抑制NLRP3炎癥小體激活，減輕高血壓血管重塑 [10]。
3. EDNRA相關(guān)信號(hào)通路
3.1 經(jīng)典Gq/PLC/鈣信號(hào)通路
EDNRA激活后通過(guò)Gq蛋白激活PLC，生成三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG），IP3誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+，導(dǎo)致血管平滑肌收縮和細(xì)胞增殖。此通路在高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化中被顯著激活 [11]。
3.2 β-arrestin/MAPK通路
EDNRA與β-arrestin結(jié)合后，激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）和p38 MAPK，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換（如從收縮型向合成型轉(zhuǎn)變），參與血管重塑。在結(jié)直腸癌中，該通路通過(guò)激活STAT3磷酸化促進(jìn)腫瘤進(jìn)展 [5]。
3.3 與其他受體的交互作用
EDNRA與EDNRB在血管穩(wěn)態(tài)中存在拮抗作用：EDNRA介導(dǎo)收縮和增殖，而EDNRB通過(guò)釋放一氧化氮（NO）介導(dǎo)舒張。在肺動(dòng)脈高壓模型中，抑制EDNRA可增強(qiáng)EDNRB的保護(hù)性作用 [12]。
4. 相關(guān)疾病
4.1 心血管疾病
- 高血壓與血管重塑： 過(guò)度表達(dá)通過(guò)激活NLRP3炎癥小體，加劇高血壓引起的血管平滑肌細(xì)胞增殖和血管壁增厚 [13]。在小鼠模型中，EDNRA基因缺失可減輕壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌重塑 [14]。
- 顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（IA）： 基因rs1878406多態(tài)性與IA風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，攜帶T等位基因的個(gè)體血管壁彈性降低，易受血流動(dòng)力學(xué)損傷。敲除EDNRA可抑制小鼠IA的形成 [15]。
4.2 代謝性疾病與炎癥
在深靜脈血栓(DVT)中，EDNRA通過(guò)上調(diào)炎癥因子(如TNF-α、IL-6)促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷，而miR-342-3p通過(guò)抑制EDNRA減輕血栓形成 [12]。此外，EDNRA在肥胖和糖尿病相關(guān)血管并發(fā)癥中表達(dá)升高，參與血管內(nèi)皮功能障礙。
4.3 腫瘤與其他疾病
結(jié)直腸癌中，EDN1/EDNRA/β-arrestin軸通過(guò)激活STAT3磷酸化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲 [5]。在皮膚色素異常疾病中，EDNRA拷貝數(shù)變異通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合ET-3，干擾EDNRB介導(dǎo)的黑色素細(xì)胞發(fā)育，導(dǎo)致毛色變白 [8]。
5. 藥物研究進(jìn)展
目前，以EDNRA為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)主要集中在腎病和心血管領(lǐng)域，已有多款小分子藥物批準(zhǔn)上市。2/3期管線藥物（如SC-0062、司帕生坦）顯示出顯著降低蛋白尿的潛力，未來(lái)可能填補(bǔ)未滿足的臨床需求。選擇性EDNRA/ETA拮抗劑和聯(lián)合療法是降低副作用的關(guān)鍵方向。此外，亦有部分抗體管線在研，適應(yīng)為腫瘤或肺動(dòng)脈、肺纖維化等，部分在研管線列舉如下表：
| 藥物 | 藥物類型 | 在研適應(yīng)癥（疾病名） | 在研機(jī)構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
| 吉他格株單抗 | 單克隆抗體 | 肺動(dòng)脈高壓 | 鴻運(yùn)華寧（杭州）生物醫(yī)藥有限公司 | 臨床2期 |
| Patecibart | 單克隆抗體 | 腫瘤 | - | 臨床階段不明 |
| GMA-306 | 雙特異性抗體 | 肺動(dòng)脈高壓 | 肺纖維化 | 鴻運(yùn)華寧（杭州）生物醫(yī)藥有限公司 | 臨床前 |
| HH-103 | 單克隆抗體 | 實(shí)體瘤 | Hedgehog Co., Ltd. | 臨床前 |
| WO2022262733 | 雙特異性抗體 | 腫瘤 | 鴻運(yùn)華寧（杭州）生物醫(yī)藥有限公司 | 藥物發(fā)現(xiàn) |
6. EDNRA相關(guān)產(chǎn)品
華美生物提供EDNRA相關(guān)高質(zhì)量重組蛋白和抗體，旨在幫助科研工作者進(jìn)行EDNRA作用機(jī)制與臨床轉(zhuǎn)化方向的研究：
參考文獻(xiàn)：
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