胃類器官
胃是一個復(fù)雜的生理必需器官，在食物的儲存和消化中起著重要的作用。小鼠和人類胃之間生理學(xué)的巨大差異使利用小鼠胃組織進(jìn)行的生理學(xué)發(fā)現(xiàn)和藥物篩選的轉(zhuǎn)化這一研究存在阻礙。隨著醫(yī)學(xué)和科技的進(jìn)步，胃類器官出現(xiàn)了。
胃類器官是由胃干細(xì)胞或多能干細(xì)胞衍生而來的類器官模型，其實質(zhì)是在體外模擬胃上皮微環(huán)境，借此培養(yǎng)胃干細(xì)胞或多能干細(xì)胞及其衍生的各類胃上皮細(xì)胞。分化的胃類器官包括所有類型的終末分化的胃上皮細(xì)胞，包括主細(xì)胞、壁細(xì)胞、表面粘液細(xì)胞、宮頸粘液細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞[1-3]。胃類器官在細(xì)胞成分、組織結(jié)構(gòu)和特定功能方面與胃上皮組織高度相似，能夠在體外復(fù)制胃上皮組織。胃類器官是很好的基礎(chǔ)實驗?zāi)Ｐ停诤芏喾矫鎯?yōu)于動物實驗?zāi)Ｐ秃统Ｒ?guī)細(xì)胞培養(yǎng)模型。尤其是人源性胃類器官，為體外了解人體胃的真實狀況打開了新的“窗口”。
目前，胃類器官已應(yīng)用于胃形成與生理學(xué)、幽門螺桿菌感染相關(guān)疾病、致病基因研究、藥物篩選與開發(fā)、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。胃癌源性類器官模型作為新一代臨床前腫瘤模型，在研究胃癌的生物學(xué)性和機(jī)制以及篩選抗腫瘤藥物方面發(fā)揮了突出的作用。
圖1. 胃類器官建立過程
1、胃類器官研究進(jìn)展
2010年，Barker等人在前人對小腸類器官培養(yǎng)體系和消化道干細(xì)胞調(diào)控信號等一系列研究的基礎(chǔ)上利用小鼠LGR5+胃干細(xì)胞構(gòu)建胃類器官[4]。這是關(guān)于體外培養(yǎng)胃類器官的首次報道。
McCracken等人于2014年[5]首次描述了基于ipsc的胃類器官構(gòu)建方法。其實質(zhì)是在體外模擬胚胎腸的發(fā)育過程，通過一系列信號刺激誘導(dǎo)iPSC定向分化為胃組織[6]。
McCracken 等人利用胃類器官進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)阻斷Wnt/β-catenin信號通路可導(dǎo)致胃底上皮細(xì)胞型向胃竇上皮細(xì)胞型轉(zhuǎn)變，而β-catenin的激活可使構(gòu)建的胃器官更接近胃底上皮細(xì)胞型，表明胃類器官是研究胃上皮細(xì)胞分化調(diào)控機(jī)制的理想模型[7]。對含有間充質(zhì)細(xì)胞的胃類器官的研究使人民人們對上皮-間質(zhì)相互作用有深入了解，并進(jìn)一步了解了胃的形成 [8,9]。
Sebrell等人的研究結(jié)果表明，胃類器官不是靜止的，而是在原地不斷滾動。此外，他們觀察到類器官長出了類似偽足結(jié)構(gòu)，這可能是類器官旋轉(zhuǎn)的根本原因 [10]。
Morey等發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌（Hp）感染通過介導(dǎo)CagA磷酸化來降低胃黏膜上皮細(xì)胞膽固醇水平，進(jìn)而阻斷IFNG信號通路，最終促進(jìn)Hp免疫缺失和胃癌的發(fā)生[11]。這些結(jié)果有望進(jìn)一步揭示Hp在感染相關(guān)胃病發(fā)生發(fā)展中的作用。
Seidlitz 等人將p53基因突變引入正常小鼠的胃上皮器官中，成功建立小鼠胃癌模型。結(jié)果表明，突變的胃器官表現(xiàn)出腫瘤細(xì)胞的特征[12]。Nadauld等人發(fā)現(xiàn)TGFBR2突變的類器官組織移植到小鼠體內(nèi)后可以長成彌漫性腫瘤組織，這表明了TGFBR2基因的突變與胃癌的遺傳易感性有關(guān)[13]。
2、胃類疾病研究相關(guān)靶點(diǎn)
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