來(lái)自圣猶大兒童研究醫(yī)院的研究人員揭示出了一條線粒體細(xì)胞死亡的新途徑，其與BOK蛋白有關(guān)。這一研究發(fā)現(xiàn)有可能促使開(kāi)發(fā)出一些新方法在某些類型的癌細(xì)胞中觸發(fā)細(xì)胞死亡。相關(guān)論文在線發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

論文的通訊作者、圣猶大兒童研究醫(yī)院免疫學(xué)系主任Doug Green說(shuō)：“新發(fā)現(xiàn)的線粒體細(xì)胞死亡機(jī)制是由效應(yīng)蛋白BOK所介導(dǎo)，BOK通常在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上針對(duì)性遭到破壞。這一分子事件信號(hào)通路似乎與細(xì)胞感受到的壓力水平有著內(nèi)在聯(lián)系，確保了迅速程序性化破壞細(xì)胞和其內(nèi)容物。”

細(xì)胞死亡是多細(xì)胞生物體利用來(lái)除去感染、受損或不必要的細(xì)胞，以幫助它們存活下去的一種機(jī)制。線粒體被稱作為是細(xì)胞的產(chǎn)能細(xì)胞器。但它們也在某些條件下激活了細(xì)胞死亡，幫助了機(jī)體清除受損細(xì)胞。

線粒體細(xì)胞死亡途徑（凋亡）是從線粒體外膜透化，布滿小孔開(kāi)始。隨后細(xì)胞色素c一類的蛋白和其他的分子從線粒體內(nèi)外膜之間的間隙漏到細(xì)胞質(zhì)中，激活caspase蛋白酶啟動(dòng)一系列的反應(yīng)導(dǎo)致了細(xì)胞快速死亡。

論文的第一作者、圣猶大兒童研究醫(yī)院Fabien Llambi說(shuō)：“BOK是線粒體凋亡的一個(gè)效應(yīng)蛋白，但它似乎與啟動(dòng)線粒體細(xì)胞死亡的一些已知蛋白以不同的方式發(fā)揮作用。BOK蛋白的穩(wěn)定性與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)感受到的細(xì)胞壓力量直接相關(guān)。”

研究人員揭示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性蛋白降解(ERAD)信號(hào)通路的元件控制了BOK的蛋白質(zhì)穩(wěn)定。ERAD是幫助檢測(cè)和消除受損及往往未折疊的蛋白質(zhì)的一種質(zhì)量控制機(jī)制。

科學(xué)家們還證實(shí)BOK獨(dú)立于BCL-2蛋白家族的另外兩個(gè)成員：BAK和BAX發(fā)揮作用。BCL-2蛋白家族調(diào)控并促成了線粒體細(xì)胞死亡。

Green說(shuō)：“在壓力過(guò)程中細(xì)胞的命運(yùn)似乎與一些觸發(fā)線粒體細(xì)胞死亡的信號(hào)通路，如我們發(fā)現(xiàn)的BOK信號(hào)通路有著錯(cuò)綜復(fù)雜的聯(lián)系。我們的研究工作還表明，表達(dá)高水平BOK的癌細(xì)胞有可能對(duì)靶向蛋白酶體或ERAD信號(hào)通路的抑制劑尤其敏感。”

開(kāi)發(fā)出靶向ERAD信號(hào)通路的特異性抑制劑有可能成為一些已知可以終止癌細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白酶體抑制劑的有用替代物。一些蛋白酶體抑制劑會(huì)影響多個(gè)靶點(diǎn)，無(wú)法達(dá)到期望的特異性水平。ERAD抑制劑或許可以克服這個(gè)缺點(diǎn)。但還需要進(jìn)一步的工作鑒別出易受控于這類干擾的、合適的靶蛋白。

Doug Green博士的主要研究興趣是癌癥與免疫系統(tǒng)的中心凋亡機(jī)制，近年在Science、Nature、Cell雜志上發(fā)表了不少重要的研究成果。2009年4月，他在Nature雜志上首次揭示了P53蛋白在細(xì)胞質(zhì)中的作用模式。2012年月3月，在Cell雜志上解析了細(xì)胞凋亡相關(guān)的細(xì)胞色素C釋放，為揭示細(xì)胞凋亡的秘密提供了重要的信息。2015年7月，揭示腫瘤抑制子P53可以在細(xì)胞質(zhì)中通過(guò)一種全新的機(jī)制觸發(fā)細(xì)胞凋亡。研究論文發(fā)表在Molecular Cell雜志上。