來(lái)自吉林大學(xué)、阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的研究人員證實(shí)，人乳頭狀瘤病毒（HPV）癌基因E6通過(guò)提高O-GlcNAc糖基化修飾介導(dǎo)了病毒致癌作用。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在8月1日的《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

吉林大學(xué)的許志祥（Zhi-Xiang Xu）教授、李玉林( Yu-Lin Li)教授，以及阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的Louise T. Chow是這篇論文的共同通訊作者。

人乳頭瘤病毒(HPVs)是一種常見(jiàn)的小DNA雙鏈病毒，主要感染上皮粘膜細(xì)胞，引起良性乳頭瘤病變和惡性腫瘤。HPVs是肛門(mén)生殖器癌癥和一部分頭頸部癌的病原體。在致癌過(guò)程中, HPV E2基因通常整合到宿主細(xì)胞基因組內(nèi)，E2基因的失活和E5基因?qū)?/span>EGFR的干預(yù)都能引起E6、E7基因過(guò)表達(dá)。E6和E7是HPV最重要的兩個(gè)病毒癌基因，在病毒整合入宿主細(xì)胞基因組后可持續(xù)表達(dá)，并分別與細(xì)胞內(nèi)重要的抑癌基因p53和 pRb的蛋白產(chǎn)物相互作用，阻遏其對(duì)細(xì)胞增殖分化的負(fù)調(diào)控，從而誘發(fā)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。此外，E6和E7表達(dá)還可影響基因組穩(wěn)定。

O-連接的β-N-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）糖基化修飾是一種廣泛存在于細(xì)胞漿和細(xì)胞核蛋白質(zhì)絲/蘇氨酸上的動(dòng)態(tài)、可逆的翻譯后修飾。這種修飾與經(jīng)典的糖基化不同而類似于磷酸化修飾, 它廣泛參與細(xì)胞周期、基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯及加工、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)等多種細(xì)胞生命活動(dòng)。O-GlcNAc糖基化修飾異常可導(dǎo)致糖尿病、心血管疾病、腫瘤和阿爾茨海默病等多種疾病的發(fā)生。腫瘤組織中蛋白質(zhì)O-GlcNAc糖基化異常與腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。

在這篇新文章中，研究人員證實(shí)相比正常宮頸，HPV引起的宮頸腫瘤中O-GlcNAc糖基化修飾和O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶(OGT)顯著增高，而O-連接的N-乙酰葡糖胺水解酶(OGA)水平未發(fā)生改變。將HPV16癌基因E6或E6/E7轉(zhuǎn)導(dǎo)到小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(MEFs)中可上調(diào)OGT mRNA和蛋白，提高O-GlcNAc水平，促進(jìn)細(xì)胞增殖而減少細(xì)胞衰老。與之相反，在HPV-18轉(zhuǎn)化HeLa宮頸癌細(xì)胞中，采用低濃度的一種化學(xué)抑制劑抑制O-GlcNAc糖基化修飾可破壞體外的轉(zhuǎn)化表型。研究人員證實(shí)E6通過(guò)Thr58位點(diǎn)O-GlcNAc糖基化修飾增加蛋白質(zhì)穩(wěn)定性提高了c-MYC。提高c-MYC可部分挽救高濃度O-GlcNAc抑制劑降低HPV介導(dǎo)的細(xì)胞活力。最后，他們證實(shí)在HeLa細(xì)胞或HPV16 E6/E7轉(zhuǎn)化的小鼠細(xì)胞系中敲低OGT或抑制O-GlcNAc糖基化修飾，可激活K-RAS，減少c-MYC并抑制腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。

由此，新研究揭示出了HPV癌蛋白介導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的一個(gè)機(jī)制。這些研究結(jié)果或可最終幫助開(kāi)發(fā)出有效的療法通過(guò)靶向異常的O-GlcNAc糖基化修飾來(lái)治療HPV相關(guān)的惡性腫瘤。生物通 www.ebiotrade.com

2015年9月，科學(xué)家們利用一種遺傳工程疫苗成功除去了臨床試驗(yàn)中近一半接受這一疫苗的婦女體內(nèi)的高度宮頸癌前病變?？茖W(xué)家們說(shuō)他們的目標(biāo)是要找到一些非手術(shù)途徑來(lái)治療HPV引起的癌前病變。他們的研究成果發(fā)布在The Lancet雜志上。

巴西圣保羅大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者體內(nèi)的人乳頭瘤病毒（HPV）基因組比我們想象的更加多樣化。這一成果于2015年7月發(fā)表在《Infection, Genetics and Evolution》上，可能有助于我們理解為什么有些宮頸病變會(huì)轉(zhuǎn)為惡性。

來(lái)自華中科技大學(xué)、南方醫(yī)科大學(xué)、華大基因研究院等機(jī)構(gòu)的研究人員，通過(guò)對(duì)宮頸癌進(jìn)行全基因組人類乳頭瘤病毒（HPV）整合圖譜分析，鑒別出了一些成簇的基因組熱點(diǎn)，并揭示出了由微同源(microhomology)介導(dǎo)的一種潛在整合機(jī)制。這些研究結(jié)果發(fā)表在2015年1月12日的Nature Genetics雜志上。