人們通常在DNA和RNA水平上敲減（knock down）基因表達(dá)。現(xiàn)在，加拿大英屬哥倫比亞大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種新技術(shù)，該技術(shù)利用細(xì)胞的垃圾處理系統(tǒng)，可實(shí)現(xiàn)快速可逆的蛋白水平敲減。這項(xiàng)發(fā)表在Nature Neuroscience雜志上的研究，為開(kāi)發(fā)新藥治療神經(jīng)退行性疾病開(kāi)辟了新的途徑。

這篇文章的第一作者是Shelly (Xuelai) Fan，資深作者是加拿大皇家學(xué)會(huì)的院士王玉田教授。研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的靶向性多肽擁有三個(gè)結(jié)構(gòu)域：允許多肽穿過(guò)血腦屏障的膜滲透結(jié)構(gòu)域、與目標(biāo)蛋白特異性結(jié)合的結(jié)構(gòu)域、和引導(dǎo)溶酶體對(duì)多肽-蛋白進(jìn)行降解的結(jié)構(gòu)域。

研究顯示，這一系統(tǒng)能夠特異性降解神經(jīng)元中的活性蛋白，簡(jiǎn)單控制敲減的程度和時(shí)間。研究人員為了驗(yàn)證這一系統(tǒng)，敲減了與突觸可塑性有關(guān)的突觸后致密蛋白95；涉及帕金森癥等神經(jīng)退行性疾病的α-synuclein；以及中風(fēng)激活的DAPK1。研究人員介紹道，這一系統(tǒng)可以用來(lái)降解任何細(xì)胞質(zhì)蛋白。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)靜脈注射將多肽注入大鼠中風(fēng)模型，成功在受損的大腦區(qū)域特異性敲減了DAPK1的水平，減少了血液供給受阻造成的組織死亡。“這是首次實(shí)現(xiàn)只在疾病影響區(qū)域下調(diào)一種蛋白的水平，”Fan說(shuō)。“因?yàn)槲覀兊亩嚯闹慌c激活后的DAPK1結(jié)合。”

DNA或mRNA介導(dǎo)的敲減，無(wú)法實(shí)現(xiàn)這種活性依賴(lài)的特異性，研究人員解釋道。而且多肽靶向系統(tǒng)作用更快，可以在兩小時(shí)以?xún)?nèi)出結(jié)果。此外與基因或siRNA敲減法相比，多肽系統(tǒng)不那么容易受到體內(nèi)其他因素的影響。

研究人員指出，與絕大多數(shù)通過(guò)蛋白酶體降解的策略不同，新方法不需要基因操作。蛋白敲減大多需要病毒載體，不利于推廣到臨床應(yīng)用。“我們的方法很適合臨床使用，”Fan說(shuō)。“目前我們實(shí)驗(yàn)室正在開(kāi)發(fā)新多肽，準(zhǔn)備敲減亨廷頓舞蹈癥和前列腺癌的相關(guān)蛋白。”

不過(guò)在這一技術(shù)應(yīng)用于臨床之前，研究人員還面臨著一些挑戰(zhàn)。“最大的問(wèn)題在于，多肽進(jìn)入人體后往往不那么穩(wěn)定，因此為了保持效果就必須反復(fù)用藥，”Fan說(shuō)。“另一個(gè)問(wèn)題是，我們還不能完全保證這種多肽是否只結(jié)合預(yù)定目標(biāo)。不過(guò)與小分子相比，多肽-蛋白的結(jié)合一般更具特異性。到目前為止，我們還沒(méi)有觀察到任何脫靶效應(yīng)。”