人們通常在DNA和RNA水平上敲減（knock down）基因表達?，F(xiàn)在，加拿大英屬哥倫比亞大學(xué)的研究團隊開發(fā)了一種新技術(shù)，該技術(shù)利用細胞的垃圾處理系統(tǒng)，可實現(xiàn)快速可逆的蛋白水平敲減。這項發(fā)表在Nature Neuroscience雜志上的研究，為開發(fā)新藥治療神經(jīng)退行性疾病開辟了新的途徑。

這篇文章的第一作者是Shelly (Xuelai) Fan，資深作者是加拿大皇家學(xué)會的院士王玉田教授。研究團隊構(gòu)建的靶向性多肽擁有三個結(jié)構(gòu)域：允許多肽穿過血腦屏障的膜滲透結(jié)構(gòu)域、與目標蛋白特異性結(jié)合的結(jié)構(gòu)域、和引導(dǎo)溶酶體對多肽-蛋白進行降解的結(jié)構(gòu)域。

研究顯示，這一系統(tǒng)能夠特異性降解神經(jīng)元中的活性蛋白，簡單控制敲減的程度和時間。研究人員為了驗證這一系統(tǒng)，敲減了與突觸可塑性有關(guān)的突觸后致密蛋白95；涉及帕金森癥等神經(jīng)退行性疾病的α-synuclein；以及中風(fēng)激活的DAPK1。研究人員介紹道，這一系統(tǒng)可以用來降解任何細胞質(zhì)蛋白。

研究團隊通過靜脈注射將多肽注入大鼠中風(fēng)模型，成功在受損的大腦區(qū)域特異性敲減了DAPK1的水平，減少了血液供給受阻造成的組織死亡。“這是首次實現(xiàn)只在疾病影響區(qū)域下調(diào)一種蛋白的水平，”Fan說。“因為我們的多肽只與激活后的DAPK1結(jié)合。”

DNA或mRNA介導(dǎo)的敲減，無法實現(xiàn)這種活性依賴的特異性，研究人員解釋道。而且多肽靶向系統(tǒng)作用更快，可以在兩小時以內(nèi)出結(jié)果。此外與基因或siRNA敲減法相比，多肽系統(tǒng)不那么容易受到體內(nèi)其他因素的影響。

研究人員指出，與絕大多數(shù)通過蛋白酶體降解的策略不同，新方法不需要基因操作。蛋白敲減大多需要病毒載體，不利于推廣到臨床應(yīng)用。“我們的方法很適合臨床使用，”Fan說。“目前我們實驗室正在開發(fā)新多肽，準備敲減亨廷頓舞蹈癥和前列腺癌的相關(guān)蛋白。”

不過在這一技術(shù)應(yīng)用于臨床之前，研究人員還面臨著一些挑戰(zhàn)。“最大的問題在于，多肽進入人體后往往不那么穩(wěn)定，因此為了保持效果就必須反復(fù)用藥，”Fan說。“另一個問題是，我們還不能完全保證這種多肽是否只結(jié)合預(yù)定目標。不過與小分子相比，多肽-蛋白的結(jié)合一般更具特異性。到目前為止，我們還沒有觀察到任何脫靶效應(yīng)。”