1、細(xì)胞焦亡的特點(diǎn)

細(xì)胞焦亡主要通過炎癥小體介導(dǎo)包含Caspase-1在內(nèi)的多種Caspase的激活，造成包括GSDMD在內(nèi)的多種Gasdermin家族成員發(fā)生剪切和多聚化，造成細(xì)胞穿孔，進(jìn)而引起細(xì)胞死亡。相比于細(xì)胞凋亡（apoptosis），細(xì)胞焦亡發(fā)生的更快，并會(huì)伴隨著大量促炎癥因子的釋放。

細(xì)胞發(fā)生焦亡時(shí)，細(xì)胞會(huì)發(fā)生腫脹，在細(xì)胞破裂之前，細(xì)胞上形成凸出物，之后細(xì)胞膜上形成孔隙，使細(xì)胞膜失去完整性，釋放內(nèi)容物，引起炎癥反應(yīng)，此時(shí)，細(xì)胞核位于細(xì)胞中央，隨著形態(tài)學(xué)的改變，細(xì)胞核固縮，DNA斷裂。

2、細(xì)胞焦亡信號(hào)通路

細(xì)胞焦亡主要由依賴Caspase-1信號(hào)通路和依賴Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11信號(hào)通路調(diào)控^[2]。

依賴Caspase-1信號(hào)通路又稱為經(jīng)典炎癥小體信號(hào)通路。首先，病原相關(guān)分子模式（PAMPs）或宿主來源的危險(xiǎn)信號(hào)分子（DAMPs）分別激活對應(yīng)的模式識(shí)別受體（PRRs），NLRP1b、NLRP3、NLRC4、AIM2或Pyrin。如圖1所示，活化 NLRP3 和NLRC4 炎癥小體還分別需要激酶NEK7和配體結(jié)合NAIP蛋白。炎癥小體激活后會(huì)募集炎癥小體接頭蛋白ASC和蛋白酶caspase-1共同形成大分子復(fù)合物。Caspase-1會(huì)直接裂解gasdermin D啟動(dòng)細(xì)胞焦亡。此外，Caspase-1還可以裂解pro-IL-1β與pro-IL-18前體來使 IL-1β和IL-18變成成熟的功能蛋白。gasdermin D裂解后的N端片段會(huì)在宿主細(xì)胞膜上形成一個(gè)孔來調(diào)節(jié)胞質(zhì)內(nèi)容物的釋放。

依賴Caspase-4、5、11信號(hào)通路又稱Caspase-1非依賴性信號(hào)通路或非經(jīng)典炎癥小體信號(hào)通路。顧名思義，該信號(hào)通路是由人源的caspase-4和caspase-5或鼠源的caspase-11觸發(fā)^[3]。這些炎性caspases可直接裂解gasdermin D并啟動(dòng)細(xì)胞焦亡。gasdermin D裂解后的N端片段同樣可以激活NLRP3炎癥小體與caspase-1-依賴性的IL-1β和IL-18成熟。

圖1. Diagram of caspase-1-dependent pyroptosis and caspase-1-independent pyroptosis

3、細(xì)胞焦亡過程中的核心蛋白

在上段的機(jī)制中已經(jīng)提到，細(xì)胞焦亡的發(fā)生發(fā)展受到很多蛋白分子或蛋白復(fù)合物的調(diào)控，比如炎癥小體、GSDMD、caspase-1和 IL1β。

炎癥小體是由胞漿內(nèi)PRRs參與組裝的多蛋白復(fù)合物，是天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，能夠識(shí)別PAMPs或者DAMPs，招募和激活促炎癥蛋白酶Caspase-1，啟動(dòng)機(jī)體炎癥反應(yīng)和抗病毒免疫的信號(hào)傳導(dǎo)通路，使宿主免受感染。

GSDMD是一個(gè)保守蛋白家族GSDM的成員，在人類中，GSDMD 由 242 個(gè)氨基酸的氨基末端結(jié)構(gòu)域和199 個(gè)氨基酸的羧基末端結(jié)構(gòu)域通過 43 個(gè)氨基酸的連接而成，且C-端結(jié)構(gòu)域會(huì)形成似“口袋”樣結(jié)構(gòu)與N-端結(jié)構(gòu)域相互作用。N-端結(jié)構(gòu)域，也稱為“成孔結(jié)構(gòu)域”，會(huì)在質(zhì)膜形成GSDM孔。C-端結(jié)構(gòu)域，也稱為“阻遏域”，可以抑制N端結(jié)構(gòu)域形成穿孔。GSDMD在免疫細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞中表達(dá)。GSDMD的裂解是 Caspase-1 和Caspase-11 觸發(fā)細(xì)胞焦亡的機(jī)制。GSDMD形成一個(gè)孔作為細(xì)胞焦亡的效應(yīng)物^[4]。

Caspase-1通常以無活性的前體形式存在，被炎癥小體激活后，Caspase-1會(huì)切割GSDMD連接氨基酸序列，形成具有親水性的C-端結(jié)構(gòu)域和親脂性的N-端結(jié)構(gòu)域。此外，IL-1β和 IL-18前體也被Caspase-1 裂解為成熟形式，并通過GSDM形成的中空環(huán)狀孔或膜破裂期間釋放。Caspase-11可直接被細(xì)菌等“入侵者”激活，獨(dú)立作用于GSDMD并產(chǎn)生N-端親脂性結(jié)構(gòu)域，寡聚化并與細(xì)胞膜結(jié)合形成焦亡孔。此外，Caspase-11還可以直接識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞溶質(zhì)脂多糖 (LPS)，引發(fā)IFN-γ以啟動(dòng)細(xì)胞焦亡。.

華美生物匯總了部分與細(xì)胞焦亡相關(guān)的熱門靶點(diǎn)，點(diǎn)擊對應(yīng)靶點(diǎn)可查看所有相關(guān)試劑。

參考文獻(xiàn)：

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