什么是細(xì)胞因子抑制劑？

細(xì)胞因子抑制劑通常是指具有以下四種特征之一的一類異質(zhì)性藥物。

藥物通過以下方式抑制細(xì)胞因子合成，減少產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞數(shù)量，而不影響細(xì)胞生存能力。

• 降低其游離活性形式的濃度。
• 阻止其與特定受體的相互作用。
• 干擾細(xì)胞因子受體的信號(hào)傳導(dǎo)（圖1）。

圖1. 細(xì)胞因子抑制劑的特點(diǎn) ^[1]

*圖片來源于Springer的出版物Encyclopedic Reference of Immunotoxicology

通過什么機(jī)制可以調(diào)控細(xì)胞因子水平？

一般來說，對(duì)細(xì)胞因子的抑制可以通過蛋白酶降解、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)以及通過受體下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來實(shí)現(xiàn)。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有兩種機(jī)制可以調(diào)控細(xì)胞因子活性：一是受體拮抗劑（I型抑制蛋白），它與細(xì)胞因子同源，可以與受體分子結(jié)合，而不引發(fā)生物活性。第二種是可溶性受體分子（II型抑制蛋白），它與細(xì)胞受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合細(xì)胞因子，從而產(chǎn)生抑制作用。

大量的實(shí)驗(yàn)證明，這兩種抑制反應(yīng)在生理上是相關(guān)的。目前一般認(rèn)為，II型抑制劑具有類似緩沖劑的中和作用，從而限制了細(xì)胞因子的全身作用。同時(shí)，使細(xì)胞因子在局部達(dá)到高濃度，從而增強(qiáng)了旁分泌的作用。

幾種常見的細(xì)胞因子抑制劑

在本節(jié)中，我們簡單介紹幾種常見的細(xì)胞因子抑制劑。

● 抗細(xì)胞因子或其受體的抗體

在正常人身上可以檢測(cè)到微量的抗細(xì)胞因子抗體。這些抗體的功能還有待進(jìn)一步探索。其中有些抗體可以起到抑制細(xì)胞因子的作用，有些抗體則可以延長細(xì)胞因子的半衰期。用細(xì)胞因子或其受體作為免疫原對(duì)動(dòng)物進(jìn)行免疫而獲得的抗體，特別是某些單克隆抗體對(duì)細(xì)胞因子有很強(qiáng)的抑制作用，可用于治療由細(xì)胞因子引起的疾病。

目前，一些抗細(xì)胞因子單克隆抗體已進(jìn)入人體試驗(yàn)階段，如治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的抗人IL-6單克隆抗體、治療急性移植物抗宿主反應(yīng)的抗人IL-2受體抗體或抗TNF抗體、治療多發(fā)性骨髓瘤的抗人IL-6受體等。

● 可溶性細(xì)胞因子受體

利用基因工程技術(shù)可以在工程細(xì)胞中選擇性地表達(dá)細(xì)胞因子受體膜外區(qū)域。這種可溶性細(xì)胞因子受體能特異性地與細(xì)胞因子結(jié)合，防止其與膜表面的受體結(jié)合，然后抑制細(xì)胞因子。由于基因工程的可溶性細(xì)胞因子受體與自身成分結(jié)構(gòu)相同，自身免疫系統(tǒng)無法識(shí)別，所以在臨床應(yīng)用上比外源性抗細(xì)胞因子抗體更具優(yōu)越性。Ashkenazi將人I型TNF受體外膜區(qū)與IgG1Fc基因融合，在真核細(xì)胞中表達(dá)雙鏈可溶性TNF受體免疫粘附素。它對(duì)TNF的親和力高于正常TNF受體時(shí)，對(duì)小鼠的內(nèi)毒素休克有明顯抑制作用。

● 細(xì)胞因子受體拮抗劑

迄今為止發(fā)現(xiàn)的最重要的天然細(xì)胞因子受體拮抗劑是IL-1受體拮抗劑（IL-1ra）。它能特異性地與IL-1受體結(jié)合，阻斷IL-1α和IL-1β的生物活性。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IL-1ra能有效抑制內(nèi)毒素休克、移植物抗宿主反應(yīng)、關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病和缺血再灌注損傷。

除了天然細(xì)胞因子受體拮抗劑外，還可以通過蛋白質(zhì)工程技術(shù)構(gòu)建人工受體拮抗劑。例如，Kruse通過定向點(diǎn)突變，將人IL-4的124個(gè)氨基酸從酪氨酸替換成天冬氨酸。這種突變后的IL-4仍能與IL-4受體結(jié)合，但失去了刺激T細(xì)胞和CD23+B細(xì)胞的IL-4活性，從而阻止了野生型IL-4的作用。