細胞因子和炎癥性疾病
炎癥是人體免疫系統(tǒng)的正常反應(yīng)，但若無法得到有效控制，免疫系統(tǒng)反而攻擊健康組織。而炎癥疾病則是由于免疫系統(tǒng)攻擊人體自身組織，導(dǎo)致炎癥，如阿爾茨海默氏癥、強直性脊柱炎、關(guān)節(jié)炎、哮喘、動脈硬化和克羅恩病等。
炎癥是由多種可溶性因子介導(dǎo)。根據(jù)炎癥疾病的不同類型，可將炎癥細胞因子分為兩類：參與急性炎癥疾病的細胞因子和負責慢性炎癥疾病的細胞因子。在本文中，我們將重點討論參與急性炎癥性疾病或慢性炎癥性疾病的細胞因子。
什么是急性炎癥？
急性炎癥是指由急性炎癥引起的疾病。急性炎癥的持續(xù)時間較短，根據(jù)損傷程度不同，持續(xù)時間從幾分鐘到幾天不等，常伴有發(fā)熱、血白細胞數(shù)量增加，血漿中出現(xiàn)纖維蛋白原、C反應(yīng)蛋白等急性期蛋白。一般來說，急性炎癥是炎癥的早期階段，對身體健康是有好處的。
急性炎癥通常以疼痛、發(fā)熱、紅腫和功能喪失為特征。這些癥狀可引起血流量和血管通透性增加，使中性粒細胞更快的到達受影響部位。這樣可以保護受傷部位不受進一步的傷害，同時身體進入超速運轉(zhuǎn)，抵抗細菌、病毒、病原體、受損細胞或其他刺激物，殺死入侵者和受損組織，保護身體。
與急性炎癥有關(guān)的細胞因子
如前所述，細胞因子是由細胞產(chǎn)生的小蛋白，通過與某些細胞受體反應(yīng)，作用于其他細胞。在炎癥下，某些細胞因子會激活身體反應(yīng)對抗感染或損傷。身體反應(yīng)會以受傷或感染部位為目標，與其他細胞一起對抗損傷。圖1顯示了參與急性和慢性炎癥性疾病的幾種細胞因子。
圖1. 參與急性和慢性炎癥反應(yīng)的細胞因子
*圖片來源于Frontiers in Bioscience 的出版物 [2]
幾種細胞因子在介導(dǎo)急性炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，即IL-1、TNFα、IL-6、IL-11、IL-8、G-CSF和GM-CSF。在本文中，我們介紹了對急性炎癥至關(guān)重要的細胞因子，包括TNFα、IL-1、IL-8和IL17。
TNFα和急性炎癥性疾病
白細胞從外周血向血管外部位遷移是炎癥反應(yīng)的一個重要特征。TNFα由免疫細胞和實質(zhì)細胞在炎癥部位分泌，可通過激活內(nèi)皮細胞表達免疫細胞的黏附分子，促進免疫細胞外滲。TNFα是炎癥的主調(diào)節(jié)因子，能誘導(dǎo)許多其他炎癥細胞因子和趨化因子的表達。TNFα和IL-1有幾種共同的促炎特性。與IL-1一樣，TNFα通過刺激下丘腦血管內(nèi)皮合成PGE2，或通過釋放IL-1間接誘導(dǎo)發(fā)熱。
Philippe A. Tessier等人發(fā)現(xiàn)，在葡萄球菌腸毒素A（SEA，超抗原之一）誘導(dǎo)的急性炎癥動物模型中，向氣囊中施用超抗原會導(dǎo)致免疫活性TNFα的快速、短暫積累。在同一研究中，他們還發(fā)現(xiàn)，用針對TNFα的中和Abs處理小鼠，可以有效抑制白細胞招募到氣囊。這些觀察結(jié)果與TNFα超抗原誘導(dǎo)的白細胞聚集的作用是一致的[3][4]。
IL1和急性炎癥性疾病
IL-1家族由IL-1α和IL-1β組成。它們主要由單核吞噬細胞、成纖維細胞、角質(zhì)細胞、T和B淋巴細胞產(chǎn)生。與TNFα一樣，IL-1也是促炎細胞因子之一，在炎癥中起著至關(guān)重要的作用。IL-1α和IL-1β均可通過增強下丘腦血管內(nèi)皮合成前列腺素E 2（PGE2）而引起發(fā)熱，并可刺激T細胞增殖。此外，IL-1還能引起炎癥部位肥大細胞釋放組胺。然后，組胺引發(fā)早期血管擴張和血管通透性增加。
IL-1α和IL-1β亞型與無菌性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。在急性腦血管病中，作為急性炎癥性疾病之一，IL-1α和IL-1β能使急性腦血管病惡化[5][6]。在健康的大腦中，IL-1是檢測不到的，但在損傷后或疾病期間，可檢測到IL-1表達。
IL-8與急性炎癥性疾病
中性粒細胞滲入炎癥部位是急性炎癥的標志之一。據(jù)推測，局部產(chǎn)生的趨化因子是導(dǎo)致炎癥部位浸潤等生物反應(yīng)的重要媒介。IL-8是C-X-C趨化因子的原型，在炎癥部位產(chǎn)生，促進中性粒細胞對損傷部位的趨化作用。
N.Mukaida等人曾報道，在一些動物疾病模型中，使用IL-8中和抗體可以防止中性粒細胞介導(dǎo)的組織損傷，以及中性粒細胞浸潤。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，抗IL-8抗體能有效預(yù)防兩種與臨床情況非常相關(guān)的模型：內(nèi)毒素血癥引起的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）樣肺損傷和腦缺血再灌注損傷[7]。
IL17與急性炎癥性疾病
無菌性損傷后的急性炎癥是不可避免的，也是恢復(fù)平衡和促進組織修復(fù)所必需的。IL17（IL-17A）于1988年首次被發(fā)現(xiàn)，由于在其網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了IL17，故被稱為雞T淋巴細胞抗原-8（CTLA-8）。雖然IL17在類風濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病和癌癥等慢性疾病狀態(tài)中的作用已被充分研究，但其在手術(shù)、敗血癥或外傷后的急性炎癥中的意義尚未被充分研究。最近，許多證據(jù)表明，IL17在各種器官移植患者的排斥反應(yīng)中起著重要作用，其血清水平被認為是腎、肝、小腸移植中急性器官排斥的良好預(yù)后指標[8][9][10]。
什么是慢性炎癥？
慢性炎癥性疾病指一種持續(xù)性炎癥（也稱慢性炎癥），并且損傷組織的疾病。患者之所以會患上慢性炎癥，是因為免疫系統(tǒng)對其接觸到的東西產(chǎn)生了不良反應(yīng)。
慢性炎癥又稱遷延性炎癥，能對機體組織造成相當大的損害，并導(dǎo)致炎癥部位的細胞類型發(fā)生轉(zhuǎn)變，其特點是炎癥過程中組織的破壞和愈合同時進行。
炎癥性疾病變成慢性的疾病包括：乳糜瀉、血管炎、紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺?。–OPD）、腸易激激綜合征、動脈硬化、關(guān)節(jié)炎和銀屑病。
與慢性炎癥有關(guān)的細胞因子
在介導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)中，起關(guān)鍵作用的細胞因子有，IL3、IL6、TNFβ、IL4、IL5、IL7、IL9、IL10、IL13、IL14、IFN等。本文主要介紹對慢性炎癥至關(guān)重要的IL6、IL4、IL7和IL9。
IL6與慢性炎癥性疾病
IL6在炎癥部位產(chǎn)生，在急性期反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。在急性炎癥初期，IL-6介導(dǎo)急性期反應(yīng)。當IL-6作為促炎細胞因子的活性持續(xù)存在時，便使急性炎癥轉(zhuǎn)變成慢性炎癥 [12]。
在慢性炎癥中，IL-6對機體具有損害作用。IL-6通過持續(xù)分泌MCP-1，加強血管增生和T細胞的抗凋亡功能，這會導(dǎo)致單核細胞在損傷部位聚集 [13]。與此同時，血清中IL-6的水平增加，為慢性炎癥增生的提供條件。類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜細胞的漿細胞增多和增生是慢性炎癥增生的典型例子。
IL4與慢性炎癥性疾病
IL-4為15-19kDa的蛋白，以二聚體形式存在。IL-4由CD4+細胞、肥大細胞和嗜堿性細胞產(chǎn)生。IL-4能誘導(dǎo)CD4+T細胞分化為Th2細胞。它還可作為B細胞、T細胞和肥大細胞的生長因子，它能增強B細胞上II類MHC的表達，并能促進免疫球蛋白類轉(zhuǎn)換為IgG1和IgE。IL-4還能刺激人真皮成纖維細胞產(chǎn)生膠原蛋白和IL-6，因此可能在系統(tǒng)性硬化癥等纖維化疾病的發(fā)病過程中發(fā)揮作用。在類風濕關(guān)節(jié)炎中，IL-4表現(xiàn)出一定的抗炎性，它能抑制類風濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等幾種促炎細胞因子。
IL7與慢性炎癥性疾病
不同于大多數(shù)細胞因子，IL-7由非造血基質(zhì)細胞產(chǎn)生，對大多數(shù)免疫細胞起著重要作用。IL-7由淋巴造血組織中的上皮細胞和間質(zhì)細胞產(chǎn)生的。但T細胞、B細胞和自然殺傷（NK）細胞等免疫細胞不產(chǎn)生IL7，盡管一些樹突狀細胞亞群可產(chǎn)生少量的IL-7。幾乎所有的成熟T淋巴細胞都表達IL-7受體（IL-7R）。然而，天然存在的調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）除外，這種情況下，Treg可選擇性地扼殺致病效應(yīng)因子，同時保留關(guān)鍵的自然調(diào)節(jié)因子。
于是，許多在嚙齒動物中進行的臨床研究表明，靶向IL-7/IL-7R通路有希望治療免疫介導(dǎo)的炎性疾?。↖MID）或移植排斥的防止，并有可能恢復(fù)免疫耐受。在患有IMID的患者（如多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病）中觀察到IL-7/IL-7R信號傳導(dǎo)的消除和眾多與IL-7R多態(tài)性相關(guān)的風險增加 [14]。
IL9與慢性炎癥性疾病
IL-9最開始是作為一種30～40kDa的蛋白質(zhì)被發(fā)現(xiàn)，由小鼠輔助性T細胞克隆在受到刀豆球蛋白（Concanavalin A）刺激后產(chǎn)生[15]。后來，IL-9的人類同源物被發(fā)現(xiàn)，且這種細胞因子由活化的人類T細胞產(chǎn)生的。研究表明細胞因子IL-9在許多慢性炎癥性疾病和自身免疫性疾病的發(fā)病過程中起著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用，比如，炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和食物過敏性哮喘等[16][17][18]。IL-9結(jié)合IL-9R可激活各類免疫和非免疫細胞。IL-9通過誘導(dǎo)Jak/STAT通路，調(diào)控這些細胞的分化和激活。
此外，IL-9能誘導(dǎo)T輔助細胞的激活，并影響粘膜中各種組織駐留細胞的功能。有研究結(jié)果表明，在自身免疫和慢性炎癥性疾病的實驗?zāi)Ｐ椭校钄郔L-9信號傳導(dǎo)對治療有效。
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