1. 什么是組蛋白ADP-核糖基化？

ADP-核糖基化是指將輔因子煙堿酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）中的ADP-核糖（ADPr）基團(tuán)轉(zhuǎn)移到組蛋白蛋白上的特定氨基酸（Lys、Arg、Glu、Asp和Ser）的過(guò)程。

ADP-核糖基化是在DNA損傷時(shí)產(chǎn)生的最早的損傷信號(hào)之一。組蛋白作為ADP-核糖基化的主要底物，因?yàn)樗鼈兛拷麯NA ^[1,2]。

所有五種組蛋白蛋白都被廣泛地ADP-核糖基化，盡管只占很小的百分比。組蛋白ADP-核糖基化被提出是一種共價(jià)修飾 ^[8]，主要涉及ADP-核糖單體或鏈或分支聚合物 ^[9]。組蛋白蛋白的ADP-核糖基化模式因染色質(zhì)組成而異。在天然染色質(zhì)中，組蛋白H1是主要的ADP-核糖受體，比如H1E2和H1E15，而在H1耗竭的染色質(zhì)中，組蛋白H2B成為ADP-核糖基化最嚴(yán)重的組蛋白 ^[10]。

2. 參與組蛋白ADP-核糖基化的組分

組蛋白ADP-核糖基化是一個(gè)由三類(lèi)關(guān)鍵蛋白調(diào)控的動(dòng)態(tài)和可逆酶法過(guò)程：寫(xiě)入者、擦除者和讀取者。

2.1 寫(xiě)入者

催化組蛋白ADP-核糖基化修飾的酶是ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶（ARTs）或多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARPs），也被稱(chēng)為ADP-核糖“寫(xiě)入者”，它們分別具有單核苷酸或多聚ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶活性。

有三個(gè)家族的ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶，包括具有單和多ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶活性的白喉毒素樣ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶（ARTDs，以前被稱(chēng)為PARPs），腸毒素樣ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶（ARTCs）和Sir2家族的NAD+依賴(lài)性蛋白去乙酰化酶（去乙?；福?。后兩者僅作為單ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶發(fā)揮作用。

表格信息來(lái)源: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8027728/

表格信息來(lái)源: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8027728/
(Note: E, glutamate; K, lysine; R, arginine; Q, glutamine; N, asparagine)

2.2 擦除者

末端ADP-核糖基水解酶（TARG）和多聚ADP-核糖葡萄糖水解酶（PARG），也被稱(chēng)為“擦除者”，分別負(fù)責(zé)從ADP-核糖化的組蛋白上移除ADP-核糖單體或聚合物。

2.3 讀取者

ADP-核糖修飾被含有聚ADP-核糖結(jié)合鋅指（PBZ）結(jié)構(gòu)域或宏域的蛋白識(shí)別，隨后調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄。

3. Histone ADP-核糖化的機(jī)制

Histone ADP-核糖化涉及一系列復(fù)雜的分子事件。以下是該過(guò)程的簡(jiǎn)化概述：

3.1 識(shí)別DNA損傷

Histone ADP-核糖化在DNA修復(fù)中的作用是最為研究的。當(dāng)細(xì)胞檢測(cè)到DNA損傷，比如斷裂或損傷，PARP酶會(huì)被激活，然后結(jié)合到受損DNA上，并開(kāi)始在附近的組蛋白上合成ADP-核糖鏈。

3.2 染色質(zhì)松弛

在組蛋白上添加ADP-核糖會(huì)導(dǎo)致染色質(zhì)松弛，使受損DNA更容易被修復(fù)機(jī)制接觸到。這一步驟對(duì)于高效的DNA修復(fù)至關(guān)重要。

3.3 招募修復(fù)蛋白

ADP-核糖鏈充當(dāng)DNA修復(fù)蛋白在損傷位點(diǎn)組裝的信號(hào)。這些蛋白隨后進(jìn)行必要的修復(fù)，確?；蚪M的完整性。

4. Histone ADP-核糖化的功能

許多研究已經(jīng)證明了組蛋白多ADP-核糖化在DNA修復(fù)和DNA復(fù)制中的重要貢獻(xiàn) ^{[2, 3]}，以及在細(xì)胞和腫瘤的增殖中的作用 ^[4]。組蛋白的單ADP-核糖化也有助于轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)重塑 ^[7]。

5. 組蛋白ADP核糖基化與其他組蛋白修飾之間的相互作用

各種PTM之間的相互作用可以通過(guò)直接競(jìng)爭(zhēng)受體位點(diǎn)或間接改變修飾酶的染色質(zhì)可及性而發(fā)生。特定賴(lài)氨酸殘基可作為ADP-核糖的受體的發(fā)現(xiàn)是值得注意的，因?yàn)檫@些氨基酸殘基也是乙?；图谆臐撛诎悬c(diǎn)[5]。因此，ADP-核糖化、乙?；?、甲基化和磷酸化之間的受體位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)很可能導(dǎo)致相互作用[3]。這一觀(guān)點(diǎn)得到了支持，研究發(fā)現(xiàn)H4 K16ac在體外抑制了ADP-核糖基化[6]，暗示著在體內(nèi)存在類(lèi)似的相互作用。

參考文獻(xiàn)：

[1] Ogata N, Ueda K, and Hayaishi O (1980) ADP-ribosylation of histone H2B-identification of glutamic acid residue 2 as the modification site [J]. J. Biol. Chem 255, 7610–7615.

[2] Messner S, Hottiger MO (2011) Histone ADP-ribosylation in DNA repair, replication and transcription [J]. Trends Cell Biol 21: 534–542.

[3] Hottiger MO. ADP-ribosylation of histones by ARTD1: an additional module of the histone code [J]? FEBS Lett. 2011; 585:1595–99.

[4] Boulikas T, Bastin B, Boulikas P, Dupuis G. Increase in histone poly (ADP-ribosylation) in mitogen-activated lymphoid cells [J]. Exp Cell Res. 1990; 187:77–84.

[5] Kouzarides T. Chromatin modifications and their function. Cell. 2007;128:693–705.

[6] Messner S, Altmeyer M, et al. PARP1 ADP-ribosylates lysine residues of the core histone tails. Nucleic Acids Res. 2010;38:6350–6362.

[7] Boulikas T. Relation between carcinogenesis, chromatin structure and poly(ADP-ribosylation) (review) [J]. Anticancer Res. 1991;11:489–527.

[8] P. Stone, W. Lorimer, W. Kidwell. Properties of the complex between histone H1 and poly(ADP-ribose synthesised in HeLa cell nuclei [J]. Eur. J. Biochem., 81 (1977), pp. 9-18.

[9] L. Burzio, P. Riquelme, S. Koide. ADP ribosylation of rat liver nucleosomal core histones [J]. J. Biol. Chem., 254 (1979), pp. 3029-3037.

[10] A. Huletsky, G. de Murcia, et al. The effect of poly(ADP-ribosyl)ation on native and H1-depleted chromatin. A role of poly(ADP-ribosyl)ation on core nucleosome structure [J]. J. Biol. Chem., 264 (1989), pp. 8878-8886.