1. 什么是組蛋白甲基化？

組蛋白甲基化是發(fā)生在H3和H4組蛋白的N-末端的賴(lài)氨酸（K）或精氨酸（R）殘基上的甲基化。組蛋白精氨酸殘基可以是單甲基化（me1），不對(duì)稱(chēng)或?qū)ΨQ(chēng)二甲基化（me2as或me2s），而賴(lài)氨酸殘基可以經(jīng)歷單甲基化，二甲基化（me2）和三甲基化（me3）。

在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，有六個(gè)廣泛研究的甲基化位點(diǎn)，包括H3K4，H3K9，H3K27，H3K36，H3K79和H4K20。至于精氨酸甲基化，主要發(fā)生在H3R2，H3R8，H3R17，H3R26和H4R3 ^[3]。與通過(guò)減弱組蛋白-DNA相互作用引起轉(zhuǎn)錄激活的組蛋白乙?；煌M蛋白甲基化增加了組蛋白的堿性和疏水性，并影響DNA-轉(zhuǎn)錄因子的相互作用，從而激活或抑制基因表達(dá)。

2. 參與組蛋白甲基化的三個(gè)關(guān)鍵組分

組蛋白甲基化是通過(guò)三個(gè)關(guān)鍵組分的作用完成的，包括編碼酶、讀取酶和擦除酶。編碼酶，也稱(chēng)為組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMTs），從S-腺苷甲硫氨酸（AdoMet）向組蛋白尾部轉(zhuǎn)移甲基基團(tuán)。讀取酶識(shí)別和結(jié)合甲基基團(tuán)，最終影響基因表達(dá)。擦除酶，也稱(chēng)為組蛋白去甲基酶（HDMs），去除甲基基團(tuán)。HMTs和HDMs共同維持適當(dāng)?shù)娜纸M蛋白甲基化水平，從而調(diào)控基因表達(dá)模式。

2.1 組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶

組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMTs）根據(jù)其結(jié)構(gòu)和修飾位置分為兩類(lèi)：組蛋白賴(lài)氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（KMTs）和蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（PRMTs）。不同的酶負(fù)責(zé)不同位點(diǎn)的甲基化。

基于它們的細(xì)胞定位，HAT可分為兩大類(lèi)：A型HATs位于細(xì)胞核，乙?；诵◇w組蛋白和其他染色質(zhì)相關(guān)蛋白，而B(niǎo)型HATs位于細(xì)胞質(zhì)，專(zhuān)門(mén)乙?；潞铣傻挠坞x組蛋白，對(duì)轉(zhuǎn)錄沒(méi)有直接影響。

KMTs通過(guò)將甲基基團(tuán)從S-腺苷甲硫氨酸轉(zhuǎn)移至組蛋白賴(lài)氨酸殘基的ε-氮，對(duì)組蛋白賴(lài)氨酸殘基進(jìn)行單甲基化，二甲基化或三甲基化。根據(jù)催化結(jié)構(gòu)域序列，KMTs分為兩個(gè)家族：含SET結(jié)構(gòu)域的KMTs和不含SET結(jié)構(gòu)域的KMTs。

PRMTs通過(guò)對(duì)組蛋白精氨酸殘基的鳥(niǎo)嘌呤基團(tuán)進(jìn)行單甲基化或二甲基化來(lái)實(shí)現(xiàn)。它們主要分為類(lèi)型I和類(lèi)型II酶，啟動(dòng)形成單甲基化（MMA）中間體。然后，由類(lèi)型I PRMTs（PRMT 1-4，6，8和9）產(chǎn)生精氨酸殘基的不對(duì)稱(chēng)二甲基化（aDMA）和由類(lèi)型II PRMTs（PRMT5和7）產(chǎn)生的對(duì)稱(chēng)二甲基化（sDMA）。

2.2 組蛋白去甲基酶

2004年首次發(fā)現(xiàn)的LSD1是一種特異性去甲基化組蛋白H3K4的酶，隨后鑒定出了幾種在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮作用的去甲基酶。去甲基酶的發(fā)現(xiàn)糾正了組蛋白甲基化是可逆的觀念。有兩個(gè)主要的KDM家族：KDM1家族和含有Jumonji C（JmjC）結(jié)構(gòu)域的家族。

2.3 讀取蛋白

組蛋白甲基化的讀者蛋白通過(guò)甲基化賴(lài)氨酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域（包括植物家庭結(jié)構(gòu)域（PHD）、染色體結(jié)構(gòu)域（chromo）、圖多爾（tudor）、脯氨酸-色氨酸-色氨酸-脯氨酸（PWWP）、WD40、BAH、ADD、ankyrin重復(fù)、MBT 和 zn-CW結(jié)構(gòu)域）來(lái)識(shí)別甲基化的組蛋白。此外，這些蛋白質(zhì)可以通過(guò)評(píng)估它們的甲基化狀態(tài)和相鄰氨基酸序列，來(lái)甄別受甲基化的賴(lài)氨酸目標(biāo)。

用于組蛋白甲基化的不同類(lèi)型的讀者結(jié)構(gòu)域是根據(jù)它們識(shí)別不同甲基化位點(diǎn)的能力進(jìn)行分類(lèi)的。PHD手指結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)識(shí)別H3K4甲基化，而染色體結(jié)構(gòu)域?qū)9或K27甲基化具有特異性；這些染色體結(jié)構(gòu)域亞家族分別適用于各自的位點(diǎn)。此外，PWWP結(jié)構(gòu)域與K36甲基化的識(shí)別相關(guān)。

表格信息來(lái)源: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3131977/

3. 組蛋白甲基化的機(jī)制

組蛋白甲基化通過(guò)吸引各種轉(zhuǎn)錄因子而不是直接修改染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而控制基因表達(dá)。當(dāng)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMTs）向H3和H4上的賴(lài)氨酸或精氨酸殘基添加甲基基團(tuán)，與活躍染色質(zhì)相關(guān)聯(lián)時(shí)，轉(zhuǎn)錄激活因子（TA）被吸引到這些位點(diǎn)，促進(jìn)基因表達(dá)。

另一方面，當(dāng)HMTs靶向與染色質(zhì)抑制相關(guān)的H3和H4上的不同殘基時(shí)，甲基化區(qū)域可以吸引轉(zhuǎn)錄抑制因子（TR），導(dǎo)致基因沉默。組蛋白甲基化的轉(zhuǎn)錄影響可以被組蛋白去甲基酶（HDMs）逆轉(zhuǎn)。維持適當(dāng)?shù)幕虮磉_(dá)依賴(lài)于HMT和HDM酶的平衡活動(dòng)。

4. 組蛋白甲基化的功能

組蛋白甲基化是一個(gè)動(dòng)態(tài)且可逆的過(guò)程，在各種生物事件中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，包括異染色質(zhì)形成、X染色體失活、基因組穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞生長(zhǎng)、新陳代謝、信號(hào)傳導(dǎo)和DNA損傷應(yīng)答（DDR）^[4,5]。

組蛋白甲基化可以激活或抑制基因表達(dá)，這主要取決于甲基化位點(diǎn)和甲基化水平（添加的甲基團(tuán)數(shù)）。例如，H3K9me2/3、H3K27me2/3和H4K20me參與基因抑制，而H3K27me1、H3K4me2/3、H3K36me3和H3K79me2/3與基因激活相關(guān)聯(lián)。

5. 組蛋白甲基化與DNA甲基化的相互作用

DNA甲基化是將甲基基團(tuán)添加到DNA的胞嘧啶堿基上，主要發(fā)生在CpG二核苷酸上。DNA甲基化模式與基因沉默和穩(wěn)定的轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)聯(lián)。

組蛋白甲基化與DNA甲基化之間存在廣泛的關(guān)聯(lián)和相互作用。某些基因組位點(diǎn)的DNA甲基化依賴(lài)于組蛋白甲基化。DNA的修飾狀態(tài)和序列可以影響染色質(zhì)中組蛋白蛋白質(zhì)的甲基化狀態(tài)。

Kondo等人證實(shí)了H3K9甲基化在基因沉默機(jī)制中與DNA甲基化具有協(xié)同作用，而H3K4甲基化對(duì)抗DNA甲基化引起的基因沉默 ^[6]。

David Allis等人揭示了DNMT3A優(yōu)先選擇H3K36二甲基化區(qū)域以促進(jìn)基因間DNA甲基化，并發(fā)現(xiàn)Sotos綜合癥患者的血樣和NSD1突變腫瘤中發(fā)生了基因間DNA甲基化的選擇性喪失 ^[7]。這一發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展了H3K36甲基化和DNA甲基化修飾之間精確調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)，對(duì)于理解相關(guān)人類(lèi)遺傳疾病的發(fā)生具有重要的生物學(xué)意義。

6. 組蛋白甲基化與疾病

不同位點(diǎn)和狀態(tài)的組蛋白甲基化可以演變?yōu)槎喾N甲基化修飾模式，為組蛋白甲基化調(diào)控的基因表達(dá)增加了復(fù)雜性和多樣性。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMTs）和組蛋白去甲基酶（HDMs）精細(xì)地維持了組蛋白甲基化和去甲基化之間的平衡。包括突變或改變組蛋白甲基修飾酶和甲基結(jié)合蛋白表達(dá)在內(nèi)的任何改變，都可能擾亂這種平衡，導(dǎo)致各種疾病，特別是癌癥 ^[8]。

例如，H3K27me3甲基轉(zhuǎn)移酶在多種癌癥中上調(diào)，包括前列腺癌、乳腺癌和淋巴瘤 ^[9-11]。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶NSD1和EZH2在許多腫瘤中過(guò)度表達(dá)，而DOT1L在白血病中發(fā)揮重要作用。組蛋白去甲基酶KDM1A和KDM5B分別在惡性程度較高的神經(jīng)母細(xì)胞瘤和前列腺癌中過(guò)度表達(dá)。LSD1與p53的直接相互作用降低了p53的活性，導(dǎo)致p21表達(dá)減少，從而誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。甲基化閱讀蛋白的異?；顒?dòng)也與許多人類(lèi)疾病相關(guān)，包括發(fā)育障礙和癌癥。

組蛋白甲基化參與了從受精前到出生后的發(fā)育基因表達(dá)。甲基化缺陷影響各種發(fā)育過(guò)程，可以導(dǎo)致成熟動(dòng)物的發(fā)育停滯和致死，或者根據(jù)甲基化缺陷的性質(zhì)和細(xì)胞類(lèi)型特異性導(dǎo)致器官功能的特定缺陷。例如，KDM6B缺失導(dǎo)致心肌細(xì)胞增殖在后期發(fā)育時(shí)停止。完全刪除H3K4me3去甲基酶KDM5C導(dǎo)致小鼠中的神經(jīng)發(fā)育異常，并且阻礙了皮質(zhì)發(fā)育。

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