1. 副流感病毒的結(jié)構(gòu)

副流感病毒（PIV）是一種單股負鏈RNA病毒，具有多形性特征，并包裹在由脂質(zhì)和糖蛋白構(gòu)成的包膜內(nèi)，其直徑范圍在125至250納米之間。PIV的基因組，即一條負義RNA鏈，遵循一種保守的順序來編碼六種關(guān)鍵的必需蛋白：

• 核衣殼蛋白（NP）：這種蛋白與病毒RNA緊密結(jié)合，形成一個包裹RNA的核心結(jié)構(gòu)。它為RNA依賴性RNA聚合酶（由P和L蛋白組成）提供了一個模板，以促進病毒的轉(zhuǎn)錄過程。
• 磷酸蛋白（P）：與L蛋白共同組成RNA聚合酶復合體，參與病毒的轉(zhuǎn)錄。
• RNA聚合酶（L）：與P蛋白一起組成RNA聚合酶復合體，催化病毒的RNA合成。
• 基質(zhì)蛋白（M）：是病毒顆粒在宿主細胞膜上組裝和出芽的關(guān)鍵驅(qū)動因素。它位于病毒包膜內(nèi)層，與核衣殼蛋白、RNA聚合酶等其他結(jié)構(gòu)蛋白共同作用，幫助病毒粒子的形成和釋放。
• 融合糖蛋白（F）：這是一種表面蛋白，主要介導病毒包膜與宿主細胞膜的融合過程。在病毒侵入宿主細胞時，F(xiàn)蛋白發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
• 血凝素神經(jīng)氨酸酶（HN）糖蛋白：另一種表面蛋白，不僅具有紅細胞凝集活性，還具備神經(jīng)氨酸酶活性。HN蛋白通過附著于宿主上皮細胞表面的唾液酸殘基，以及切割這些殘基來促進新病毒顆粒從細胞中釋放，從而在病毒的生命周期中占據(jù)重要地位。

圖. 副流感病毒HPIV的結(jié)構(gòu)

副流感病毒的分類

四種病毒類型中，HPIV-1 和 HPIV-3 屬于呼吸道病毒屬，HPIV-2 和HPIV-4屬于腮腺炎病毒屬。

• HPIV-1主要引起喉氣管支氣管炎（croup），這是一種以聲帶及上呼吸道其他部位腫脹為特征的呼吸系統(tǒng)疾病。其臨床表現(xiàn)包括聲音嘶啞、犬吠樣咳嗽和喉鳴，這些癥狀在兒童中尤為常見。從流行病學角度看，HPIV-1感染具有明顯的季節(jié)性模式，通常在秋季和初冬高發(fā)。
• HPIV-2是一種重要的兒科呼吸道病原體，它所編碼的V蛋白通過與MDA5的相互作用抑制I型干擾素（IFN）的誘導和信號傳導，在非人靈長類動物中的毒力非常重要 ^[1]。
• HPIV-3主要影響5歲以下的兒童，通常與細支氣管炎和肺炎相關(guān)，其感染在全球范圍內(nèi)普遍存在，并且每年都有高峰，尤其在春季和夏季更為常見 ^[2]。
• HPIV-4可分為兩個抗原性不同的亞型，HPIV-4a和HPIV-4b，主要影響老年人，占65歲以上人群的12.24%，其感染沒有明顯的季節(jié)性模式。在一項研究中，HPIV-4在所有急性呼吸道感染（ARIs）中的檢出率為5.93%，是四種HPIV中最少被檢測到的類型 ^[3]。

3. 副流感病毒的致病機制

3.1 病毒入侵與受體結(jié)合

副流感病毒通過飛沫傳播進入人體后，首先與呼吸道黏膜上的特異性受體結(jié)合。這些受體通常位于呼吸道上皮細胞表面，為病毒提供了進入細胞的門戶。一旦病毒與受體結(jié)合，其包膜上的融合蛋白（F蛋白）會介導病毒包膜與宿主細胞膜的融合，從而使病毒核衣殼釋放到細胞質(zhì)中。

3.2 病毒復制與基因表達

進入細胞質(zhì)后，副流感病毒的RNA基因組開始復制，并轉(zhuǎn)錄成mRNA，進而翻譯成病毒蛋白。這些病毒蛋白包括新的病毒RNA聚合酶、核衣殼蛋白、包膜蛋白（如血凝素-神經(jīng)氨酸酶HN和融合蛋白F）等，它們共同參與病毒的組裝和復制過程。

3.3 細胞損傷與免疫反應

副流感病毒在細胞內(nèi)的大量復制會導致細胞損傷和死亡。病毒蛋白的表達可能干擾宿主細胞的正常生理功能，如干擾蛋白質(zhì)合成、破壞細胞膜完整性等。同時，病毒感染還會觸發(fā)宿主的免疫反應，包括先天性免疫和適應性免疫。先天性免疫反應如干擾素的產(chǎn)生和釋放可以抑制病毒復制；而適應性免疫反應則通過產(chǎn)生特異性抗體和T細胞來清除病毒感染的細胞。

3.4 病變與癥狀

副流感病毒主要侵犯呼吸道黏膜的表層組織，并在上皮細胞內(nèi)增殖。這會導致呼吸道黏膜充血、水腫和分泌物增多，從而引發(fā)一系列呼吸道癥狀，如發(fā)熱、咳嗽、鼻塞、流涕等。

在嬰幼兒、老人及免疫缺陷的成人中，副流感病毒可能進一步侵犯下呼吸道，引發(fā)細支氣管炎、肺炎等嚴重疾病。這些疾病可能導致呼吸困難、氣促、紫紺等嚴重癥狀，甚至危及生命。

4. 副流感病毒的藥物研發(fā)進展

目前，副流感病毒感染的治療主要依賴于抗病毒藥物和對癥支持治療。常用的抗病毒藥物包括利巴韋林、奧司他韋、阿昔洛韋等。利巴韋林可以通過霧化吸入、口服或靜脈注射使用，但其在HPIV感染后期，特別是出現(xiàn)呼吸衰竭的情況下可能無效。此外，α-干擾素和胸腺素也可用于增強免疫功能。

一些新型抗病毒藥物正在研發(fā)中，例如唾液酸酶融合蛋白DAS181、HN抑制劑BCX2798以及來源于HPIV F蛋白的C端七肽重復結(jié)構(gòu)域衍生的脂肽VIQKI等。DAS181已被批準用于治療肺移植和受體中造血干細胞移植后的HPIV相關(guān)肺炎，并在二期臨床試驗中顯示出對輕度至中度缺氧的嚴重免疫功能低下患者有潛在療效。

盡管目前尚無針對HPIV的有效疫苗上市，但疫苗研發(fā)仍在積極進行中。研究主要集中在減毒活疫苗、亞單位疫苗、mRNA疫苗等方面。部分針對HPIV-3的疫苗已進入臨床試驗階段，早期研究表明冷適應型HPIV-3減毒活疫苗具有較好的免疫原性和保護作用。

5. 華美生物副流感病毒研究相關(guān)產(chǎn)品

5.1 重組蛋白

5.2 ELISA試劑盒