結(jié)構(gòu)與重要蛋白質(zhì)

成熟的黃熱病病毒顆粒是一個(gè)直徑約40nm的二十面體顆粒。與其他黃病毒一樣，黃熱病病毒包含一個(gè)含有脂質(zhì)包膜的核衣殼，核衣殼內(nèi)部包裹著一個(gè)病毒RNA。病毒的包膜嵌有兩種病毒編碼的蛋白質(zhì)：包膜（E）蛋白和膜（M）蛋白。E糖蛋白是病毒顆粒表面的主要成分，負(fù)責(zé)通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用與細(xì)胞融合和隨后的細(xì)胞進(jìn)入、直接的病毒裝配與脫落，以及免疫原性。

圖1. 未成熟(細(xì)胞內(nèi))和成熟(細(xì)胞外)感染性病毒粒子

病毒基因組是一種長(zhǎng)度約為11 kb的單股正鏈感染性RNA分子。這個(gè)11 kb的分子由5'和3'未翻譯區(qū)域（UTR）組成，在這兩者之間存在一個(gè)編碼三種結(jié)構(gòu)蛋白（外殼蛋白[C]，前膜蛋白[PrM]和包膜蛋白[E]）和七種非結(jié)構(gòu)蛋白（NS1，NS2A，NS2B，NS3，NS4A，NS4B和NS5）的單個(gè)開(kāi)放閱讀框（ORF）。

圖2. 黃熱病病毒基因組

相關(guān)產(chǎn)品

疾病與癥狀

黃熱?。╕F）是由黃熱病病毒感染引起的急性病毒性出血病，其特征與其他病毒性出血熱（VHF），如登革出血熱、拉沙熱和克里米亞－剛果出血熱相同。這種疾病在非洲和美洲的熱帶地區(qū)是地方性的，因?yàn)檫@些地區(qū)對(duì)埃及伊蚊具有適宜的生存條件。名稱(chēng)中的“黃”指的是黃疸，這會(huì)影響一些患者。

黃熱病的臨床表現(xiàn)差異很大，典型的臨床過(guò)程可以分為以下四個(gè)階段：

● 感染期：這是病毒血癥期，持續(xù)3到6天。許多病例通常沒(méi)有癥狀。其他人會(huì)出現(xiàn)早期非特異性癥狀，類(lèi)似于普通流感，包括頭痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌肉疼痛、食欲不振、惡心和嘔吐。

● 緩解期：發(fā)病后3到4天，患者將有12到24小時(shí)的緩解期。大多數(shù)有癥狀的患者的健康狀況會(huì)改善，癥狀消失。但在48小時(shí)內(nèi)，約15%至25%的患者會(huì)再次惡化，進(jìn)入中毒階段。

● 中毒期：也稱(chēng)為肝腎損傷階段。這個(gè)階段持續(xù)3到8天?；颊叩那闆r會(huì)加重，出現(xiàn)高熱伴黃疸（皮膚和眼睛發(fā)黃）或內(nèi)出血（口腔、鼻子、眼睛或胃）以及包括肝臟、腎臟和血液系統(tǒng)在內(nèi)的多臟器功能衰竭。進(jìn)入中毒階段的患者中，約20%到50%會(huì)在發(fā)病后7-10天內(nèi)死亡。

● 恢復(fù)期：持續(xù)2到4周。逐漸地，患者的體溫恢復(fù)正常，癥狀消失，身體各器官的功能恢復(fù)。但疲勞癥狀會(huì)持續(xù)數(shù)周，黃疸和氨基轉(zhuǎn)移酶升高會(huì)持續(xù)數(shù)月。據(jù)報(bào)道，患者在康復(fù)期間也可能死亡，主要是因?yàn)樾穆墒С！?/p>

黃熱病爆發(fā)事件

記錄上的第一次黃熱病流行病發(fā)生在墨西哥尤卡坦半島，發(fā)生于1648年 ^[1]。在接下來(lái)的200年里，黃熱病在美洲熱帶地區(qū)、北美沿海城市和歐洲廣泛爆發(fā) ^[2]。自從黃熱疫苗被開(kāi)發(fā)出來(lái)并進(jìn)行了大規(guī)模的接種，感染病例數(shù)量顯著下降。近年來(lái)，在安哥拉（2016年）、剛果民主共和國(guó)（2016年）和巴西（2017年）發(fā)生了致命的黃熱病疫情 ^[3]。

如果黃熱病病毒傳入具有人類(lèi)嗜血媒介的免疫缺陷人群，再加上缺乏明確的管理指南和適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，該地區(qū)很有可能發(fā)生黃熱病疫情。

表：黃熱病歷史上的主要暴發(fā)事件

傳播途徑

黃熱病病毒主要通過(guò)受感染的埃及伊蚊或血熱蚊叮咬傳播給人類(lèi) ^[4]。蚊子通過(guò)叮咬感染的人類(lèi)或非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物來(lái)獲得病毒，然后傳播給其他人類(lèi)或非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物。感染的人在發(fā)熱前不久和疾病發(fā)作后5天內(nèi)對(duì)蚊子具有傳染性（稱(chēng)為“病毒血癥”）。

黃熱病病毒有三種傳播途徑，包括叢林（森林）循環(huán)、中間（大草原）循環(huán)和城市循環(huán) ^[5][6]。它們被稱(chēng)為黃熱病病毒傳播循環(huán)。在叢林（森林）循環(huán)中，森林頂層的蚊子將病毒傳播給非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物（如猴子），然后次級(jí)傳播給進(jìn)入森林的人類(lèi)。中間（大草原）循環(huán)中，病毒進(jìn)入非洲叢林地區(qū)邊緣的鄉(xiāng)村城鎮(zhèn)。在這個(gè)循環(huán)中，病毒可以通過(guò)蚊子從猴子傳播給人類(lèi)，或者從人類(lèi)傳播給人類(lèi)。在城市地區(qū)，由于蚊子-人類(lèi)-蚊子傳播（主要指埃及伊蚊）的作用，黃熱病病毒可以迅速傳播。

圖3. 黃熱病病毒的三種傳播途徑

診斷

僅憑臨床體征和癥狀很難確診黃熱病病毒感染，因?yàn)槠涮卣髋c其他疾病（如登革熱、瘧疾、中毒等）相似。黃熱病病毒感染可通過(guò)滿(mǎn)足以下條件進(jìn)行確認(rèn)：有流行病學(xué)史和相應(yīng)的臨床表現(xiàn)；存在黃熱病病毒抗體IgM；黃熱病病毒核酸檢測(cè)呈陽(yáng)性；急性期和恢復(fù)期血清中黃熱病病毒抗體IgG呈四倍或更高的升高，且無(wú)近期疫苗接種；同時(shí)排除其他黃病毒感染。黃熱病早期臨床表現(xiàn)與瘧疾、鉤端螺旋體病、病毒性肝炎以及其他病毒引起的出血熱等疾病難以區(qū)分。因此，快速準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)對(duì)于早期診斷黃熱病非常重要。世界衛(wèi)生組織（WHO）建議每個(gè)有風(fēng)險(xiǎn)的國(guó)家至少有一個(gè)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基本的黃熱病血液檢測(cè)。

在疫區(qū)，懷疑患者出現(xiàn)突發(fā)熱、相對(duì)緩慢的心率以及黃疸癥狀時(shí)，應(yīng)進(jìn)行一系列的檢查，包括完全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿液分析、肝功能檢測(cè)、凝血功能檢測(cè)、病毒血液培養(yǎng)以及血清學(xué)檢測(cè)，這些檢查有助于診斷。

治療和預(yù)防

目前，黃熱病感染尚無(wú)特定治療或抗病毒藥物。對(duì)黃熱病的支持性護(hù)理實(shí)際上是無(wú)效的，即使進(jìn)入ICU也似乎不能改善預(yù)后或改變死亡率。蚊蟲(chóng)叮咬預(yù)防、有效的媒介控制和大規(guī)模的疫苗接種運(yùn)動(dòng)是預(yù)防黃熱病的三種有效措施。最有效地控制黃熱病傳播的方法是直接根除蚊蟲(chóng)。此外，在黃熱病流行地區(qū)進(jìn)行疫苗接種是必要的。

參考文獻(xiàn)：

[1] Carter HR. Yellow fever: an epidemiological and historical study of its place of origin. Williams & Wilkins; Baltimore (MD): 1931.

[2] Strode GK, ed, Bugher JC, ed, et al. Yellow Fever. New York, NY: McGraw-Hill Book Co; 1951.

[3] World Health Organization. Yellow fever. http://www.who.int/topics/yellow_fever/en/. Accessed April 26, 2017.

[4] Bryan CS, Moss SW, Kahn RJ. Yellow fever in the Americas. Infect Dis Clin North Am. 2004;18(2):275-29215145381.

[5] Centers for Disease Control and Prevention. Yellow fever. https://www.cdc.gov/yellowfever/index.html. Accessed April 26, 2017.

[6] Monath TP, Gershman M, Staples JE, Barrett A. Yellow fever vaccine In: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, eds. Vaccines. Philadelphia, PA: Saunders; 2012:870–968.