Science Translational Medicine ：DYRK1A可能是唐氏綜合征的有效藥物靶點(diǎn)

唐氏綜合征（DS）是由于人類第21號(hào)染色體三體性（Hsa21）所引起的基因劑量效應(yīng)疾病，表現(xiàn)為多種表型特征，其中包括先天性心臟缺陷，但具體致病的關(guān)鍵劑量敏感基因及其引發(fā)心臟異常的機(jī)制尚不明確。在這項(xiàng)研究中，作者利用唐氏綜合征人類胎兒心臟和模擬DS的鼠類胚胎心臟的轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)，表明線粒體呼吸基因以及細(xì)胞增殖基因表達(dá)量的降低與先天性心臟?。–HD）病理存在關(guān)聯(lián)。通過系統(tǒng)遺傳定位方法，作者證明了DS中導(dǎo)致CHD的其中一個(gè)致病基因是Dyrk1a。Dyrk1a基因劑量的增加會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞的細(xì)胞增殖能力受損及線粒體呼吸功能障礙，并且是引發(fā)DS患者出現(xiàn)CHD的必要條件，這提示DYRK1A可能是治療這一常見人類病癥的有效藥物靶點(diǎn)。

（圖源：10.1126/scitranslmed.add6883）

Neurochemistry International ：早期連續(xù)使用fasudil治療能夠挽救唐氏綜合癥Ts65Dn模型中的海馬體異常

唐氏綜合征（DS）是最常見的與智力障礙相關(guān)的遺傳性疾病。為了研究這一病癥，科學(xué)家已經(jīng)開發(fā)出多種小鼠模型。其中最為常用的模型之一是Ts65Dn模型，它能夠模擬在DS患者中觀察到的大多數(shù)改變。Ts65Dn小鼠與人類DS患者一樣，在大腦皮層和海馬體中的樹突棘結(jié)構(gòu)、密度及分布方面存在缺陷。Fasudil是一種強(qiáng)效抑制RhoA激酶通路的藥物，該通路參與了樹突棘的形成和穩(wěn)定。在本研究中，作者從出生當(dāng)天開始對(duì)Ts65Dn（及正常二倍體小鼠）連續(xù)28天施用fasudil治療。在治療結(jié)束時(shí)，作者對(duì)其海馬體顆粒神經(jīng)元的樹突分支結(jié)構(gòu)以及樹突棘密度進(jìn)行了研究，并分析了與結(jié)構(gòu)可塑性相關(guān)的分子表達(dá)情況。此外，作者還考察了亞顆粒區(qū)的神經(jīng)發(fā)生、細(xì)胞增殖狀況，以及海馬體中興奮性和抑制性突觸斑點(diǎn)密度，以探究RhoA抑制劑作為唐氏綜合征矯正療法的應(yīng)用潛力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞，本研究為糾正DS中出現(xiàn)的一些神經(jīng)缺陷提供了一種新的策略。

（圖源：https://doi.org/10.1016/j.neuint.2024.105679）

Science：GnRH替代治療能夠改善唐氏綜合征患者認(rèn)知能力

目前，唐氏綜合征（DS）的認(rèn)知和嗅覺缺陷尚未有有效的治療方法。我們?cè)贒S模型（Ts65Dn小鼠）中發(fā)現(xiàn)，這些逐漸加重的非生殖系統(tǒng)神經(jīng)癥狀與青春期后下丘腦及下丘腦外區(qū)域中調(diào)控生殖的關(guān)鍵分子——促性腺激素釋放激素（GnRH）表達(dá)量的下降緊密相關(guān)，并且似乎與一個(gè)已知調(diào)控GnRH神經(jīng)元成熟以及海馬體突觸傳遞改變的microRNA-基因網(wǎng)絡(luò)失衡有關(guān)。

通過表觀遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、化學(xué)遺傳學(xué)及藥物干預(yù)手段恢復(fù)生理水平的GnRH可以消除Ts65Dn小鼠的嗅覺和認(rèn)知缺陷，而脈沖式GnRH療法則能在成年DS患者中改善認(rèn)知功能和大腦連接性。因此，GnRH在嗅覺和認(rèn)知方面起著至關(guān)重要的作用，脈沖式GnRH療法有望改善DS患者的認(rèn)知缺陷。

（圖源：10.1126/science.abq4515）

Nature：在唐氏綜合征患者中通過細(xì)胞因子、CD4 T細(xì)胞和CD11c+ B細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的自身免疫機(jī)制

研究人員對(duì)唐氏綜合征（DS）患者的免疫系統(tǒng)進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)DS患者體內(nèi)多種細(xì)胞因子水平持續(xù)偏高，并伴隨有免疫細(xì)胞的異常激活狀態(tài)。其中，CD4 T細(xì)胞中存在慢性IL-6信號(hào)激活現(xiàn)象，同時(shí)出現(xiàn)較多易引發(fā)自身免疫反應(yīng)的B細(xì)胞亞群。實(shí)驗(yàn)表明，這些因素可能導(dǎo)致DS患者更容易產(chǎn)生大量針對(duì)身體各器官和系統(tǒng)的自身抗體。研究者通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了DS患者血漿及IL-6激活的T細(xì)胞能夠促進(jìn)B細(xì)胞向漿母細(xì)胞分化，進(jìn)一步加重自身免疫反應(yīng)。最后，研究指出，不僅傳統(tǒng)的Jak抑制劑可以調(diào)控DS患者的免疫反應(yīng)，針對(duì)性地抑制IL-6也能有效緩解T細(xì)胞過度活化問題，這些發(fā)現(xiàn)為治療DS中的自身免疫問題開辟了新的治療路徑。

（圖源：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05736-y）

Brain：產(chǎn)前藥物治療挽救唐氏綜合征小鼠模型的大腦發(fā)育

長(zhǎng)期以來，唐氏綜合征引起的認(rèn)知缺陷一直被認(rèn)為不可逆轉(zhuǎn)。本研究的目標(biāo)在于探究是否有可能通過孕期使用氟西汀（一種能夠恢復(fù)唐氏綜合征Ts65Dn小鼠模型出生后海馬體神經(jīng)發(fā)生的藥物）這一藥物療法來挽救唐氏綜合征特征性的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常。在本研究中，懷孕的Ts65Dn雌性小鼠從胚胎第10天開始接受氟西汀治療，直至分娩。當(dāng)前這項(xiàng)研究表明，通過在胚胎發(fā)育期間使用氟西汀進(jìn)行藥物治療，完全能夠挽救唐氏綜合癥特有的異常大腦發(fā)育和行為缺陷。如果氟西汀對(duì)小鼠模型大腦的積極影響能在唐氏綜合征胎兒身上得到復(fù)制，那么作為一種適用于人體的藥物，氟西汀可能會(huì)成為治療唐氏綜合征智力障礙的一大突破。

（圖源：DOI:10.1093/brain/awt340）

唐氏綜合征胎兒羊水外泌體miRNA差異表達(dá)譜分析

外泌體是由多種細(xì)胞分泌的40~100 nm的膜性小囊泡，由細(xì)胞內(nèi)多泡體出芽形成，再與細(xì)胞膜融合后釋放至細(xì)胞外基質(zhì)中。羊水中游離的miRNA可選擇性組裝到外泌體中，外泌體通過未角化的胎兒皮膚從羊水傳遞到胎兒，在細(xì)胞通訊中發(fā)揮重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)DS胎兒與正常胎兒羊水外泌體miRNA表達(dá)譜存在差異。羊水外泌體let-7d-5p可能通過調(diào)控BACH1的表達(dá)促進(jìn)DS胎兒大腦氧化應(yīng)激，這對(duì)進(jìn)一步闡明DS的發(fā)病機(jī)制具有重要的參考意義。

（圖源：doi 10.12122/j.issn.1673-4254.2022.02.18）

3月21日，世界唐氏綜合征日，這一天不僅是為了提高社會(huì)對(duì)這一染色體異常疾病的認(rèn)識(shí)，更是為了傳遞一個(gè)堅(jiān)定的信息：面對(duì)這道看似無解的人類“染色體難題”，我們從未放棄探索的腳步！長(zhǎng)期以來，科研工作者們一直孜孜不倦地研究著唐氏綜合征背后的疾病機(jī)制，努力揭示其與認(rèn)知障礙、生理發(fā)育問題之間的復(fù)雜聯(lián)系。

華美生物長(zhǎng)期致力于為科研工作者提供高質(zhì)量的蛋白、抗體、ELISA試劑盒等工具類科研試劑產(chǎn)品。特整理了唐氏綜合征研究相關(guān)的20個(gè)熱門研究靶點(diǎn)及相關(guān)試劑產(chǎn)品列舉如下，供您選擇：

DS研究熱門靶點(diǎn)ELISA試劑盒：

• 1
• 2
• 3
• 4
• 5

DS研究熱門靶點(diǎn)重組蛋白：

• 1
• 2
• 3
• 4
• 5
• 6
• 7

DS研究熱門靶點(diǎn)抗體：

● 重組抗體：

● 單克隆抗體：

● 多克隆抗體：

• 1
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• 3
• 4
• 5
• 6
• 7
• 8
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參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-05736-y

DOI:10.1093/brain/awt340

https://doi.org/10.1002/brb3.3186

https://doi.org/10.1016/j.neuint.2024.105679

10.1126/science.abq4515

doi 10.12122/j.issn.1673-4254.2022.02.18

唐氏綜合征產(chǎn)前篩查及診斷研究進(jìn)展

淺談唐氏綜合征產(chǎn)前篩查研究進(jìn)展

唐氏綜合征神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙疾病模型的構(gòu)建及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展