1、TNFRI和TNFRII結(jié)構(gòu)

TNFRI和TNFRI都具有典型的I型膜蛋白結(jié)構(gòu)，它們均由4部分組成，包括一個疏水的信號肽、一個富含半胱氨酸的細(xì)胞外區(qū)域、一個跨膜區(qū)域和一個細(xì)胞內(nèi)區(qū)域。二者具有28%同源性，同源性主要在富含半胱氨酸的細(xì)胞外區(qū)域，兩者的該區(qū)域都含有四個串聯(lián)重復(fù)的富含半胱氨酸的基序。兩種受體都不具有酪氨酸或絲/蘇氨酸特異的蛋白激酶活力。TNFRI與TNFRI細(xì)胞內(nèi)區(qū)域序列在很大程度上是不相關(guān)的，彼此之間幾乎沒有同源性。二者胞外區(qū)都含一個配體結(jié)合前組裝結(jié)構(gòu)域（PLAD），與配體結(jié)合域不同，PLAD對配體結(jié)合前功能性受體復(fù)合物形成至關(guān)重要。TNFR1近C端含有一個長度約為80aa的死亡結(jié)構(gòu)域（DD），對TNFR1的死亡誘導(dǎo)活性至關(guān)重要。在表觀分子量上的差異主要是因?yàn)樗鼈兙某潭炔煌隆?/p>

2、TNF受體信號通路

TNF通常指TNFα，一種對各種細(xì)胞類型具有多效性的細(xì)胞因子，可以觸發(fā)一系列各種炎癥分子，包括其他細(xì)胞因子和趨化因子。它已被確定為炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，并參與部分炎癥和自身免疫性疾病。TNF-α是一種由157個氨基酸組成的同源三聚體蛋白，主要由活化的巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-α以可溶和跨膜形式存在。跨膜型TNF-α(tmTNF-α)是最初合成的前體形式，需要經(jīng)過TNF-α轉(zhuǎn)換酶(TACE)處理，以可溶性TNF-α(sTNF-α)的形式釋放。然后，加工的sTNF-α通過與細(xì)胞表面的受體TNFR1和TNFR2結(jié)合而發(fā)揮作用。tmTNF-α還同時作用于TNFR1和TNFR2，但其生物活性主要通過TNFR2介導(dǎo)。TNF α與TNFR1和TNFR2結(jié)合后會募集信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，繼而激活至少三種不同的效應(yīng)分子。通過復(fù)雜的信號級聯(lián)反應(yīng)，這些效應(yīng)分子最終會導(dǎo)致半胱天冬酶和兩種轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1 和 NF-KappaB（核因子-KappaB）的激活。

圖1. TNF受體信號通路

TNFR1先與TRADD結(jié)合，然后，與TNFR1結(jié)合的TRADD會招募FADD、RAIDD、MADD和RIP。TRADD和FADD與TNFR1的結(jié)合導(dǎo)致Caspase 8的募集、寡聚化和活化。活化的Caspase 8隨后啟動包括其他 Caspase（如：Caspase 3、6 和 7）在內(nèi)的蛋白水解級聯(lián)反應(yīng)，并最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，Caspase 8還可以切割BID（BH3相互作用死亡域）形成截短型BID（tBID）。tBID可以破壞線粒體外膜，導(dǎo)致促凋亡因子細(xì)胞色素-C（CytoC）的釋放。從膜間隙釋放的 CytoC 與凋亡蛋白酶激活因子 1（APAF1）結(jié)合，后者可以進(jìn)一步募集 Caspase 9，進(jìn)而蛋白水解激活Caspase 3。一種新的61kDa蛋白激酶RIP2與RIP相關(guān)，RIP是TNFR1介導(dǎo)Caspase 死亡蛋白酶的募集。RIP2的過表達(dá)表明 NF-KappaB 激活和細(xì)胞死亡。

TNFR2缺乏死亡結(jié)構(gòu)域，但是TNFR2仍會募集包括 TRAF2在內(nèi)的銜接蛋白。TNFR2被認(rèn)為能夠直接或通過所謂的“配體傳遞”機(jī)制發(fā)出細(xì)胞凋亡信號。因?yàn)門NFR2具有更大的親和力和TNF結(jié)合的半衰期，可以蓄積配體，增加了TNFR1受體附近的局部TNF濃度，這些TNFR1受體接受來自TNFR2的TNF配體并自身被激活，從而發(fā)出TNFR1凋亡機(jī)制的信號。此外，其他人認(rèn)為，TNFR2通過其細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域發(fā)出細(xì)胞死亡信號以誘導(dǎo)mTNF表達(dá)，然后通過 TNFR1發(fā)出細(xì)胞凋亡信號。

3、TNF受體超家族

TNFR1與TNFR2屬于TNF受體超家族成員。該家族成員在后生生物的許多生物學(xué)事件中起關(guān)鍵作用。目前已在人類中鑒定出29個TNF受體家族成員。根據(jù)其胞質(zhì)序列和信號傳導(dǎo)特性，這些TNF受體可分為三大類。第一類受體的共同點(diǎn)是在胞質(zhì)尾部包含DD（死亡域）。 Fas，DR4和DR5與FADD相互作用，而TNFR1和DR3與適配器TRADD相互作用。這些分子繼而引起胱天蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)的激活和凋亡的誘導(dǎo)。第二類受體在其細(xì)胞質(zhì)尾部包含一個或多個TRAF相互作用基序（TIM）。包含TNF受體的TIM的激活導(dǎo)致TRAF家族成員的募集，并激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，例如核因子-Kappa B，JNK，p38，ERK和PI3K。第三類TNF受體家族成員，又稱誘餌受體，不包含功能性細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)域或基序。盡管這類受體不能提供細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，但是它們作為受體，可以與其他兩個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組有效競爭它們的相應(yīng)配體，通過阻止其他TNF受體激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮作用。

華美生物羅列了部分熱門TNF受體家族靶點(diǎn)，點(diǎn)擊對應(yīng)靶點(diǎn)可查看該靶點(diǎn)相關(guān)的所有試劑。