B cell受體
B細胞受體(B cell receptor，BCR)通常由一個抗原結(jié)合亞基(膜表面免疫球蛋白，mIg)和一個信號單元組成的異源二聚復合體?？乖Y(jié)合亞基是由兩條重鏈（heavy chain，H）和兩條輕鏈（light chain，L）（κ或λ鏈）組成的四聚體，其中H鏈由65-100種可變區(qū)（VH）、2種多變區(qū)（DH）、6種結(jié)合區(qū)（JH）和恒定區(qū)（CH）四部分基因片段組成；L鏈由可變區(qū)（VH）、結(jié)合區(qū)（JH）和恒定區(qū)（CH）三部分基因片段組成。信號單元則是Ig-alpha(CD79A)和Ig-beta (CD79B)通過二硫鍵連接的異質(zhì)二聚體蛋白。Ig-alpha其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域較長，含有61個氨基酸；Ig-beta其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域含有48個氨基酸（如圖一所示）。
圖1. BCR結(jié)構(gòu)
BCR信號轉(zhuǎn)導始于前者（mIg）識別抗原，引起B(yǎng)CR聚合，由后者（Igα/Igβ）轉(zhuǎn)導mIg接受抗原刺激信號。BCR和一些輔助受體及輔佐分子共同完成對抗原的識別及信號轉(zhuǎn)導。BCR信號轉(zhuǎn)導與細胞增殖、分化，生物個體的生長、發(fā)育、遺傳、疾病、衰老乃至死亡息息相關(guān)。更多B細胞信號通路內(nèi)容>>
一旦BCR信號傳導發(fā)生異常，將可能導致B細胞相關(guān)疾病，包括B細胞惡性腫瘤，免疫缺陷和自身免疫性疾病等。近年來，在B細胞淋巴瘤治療領(lǐng)域涌現(xiàn)出了許多針對B細胞受體信號傳導通路的生物藥物及小分子藥物，這里枚舉了部分熱門的BCR信號通路生物藥靶點。
1、CD20
CD20是一種細胞表面的跨膜磷蛋白，只在B淋巴細胞上表達。CD20在B淋巴細胞表面以寡聚體形式存在，現(xiàn)有實驗證明CD20在B細胞表面形成的是四聚體。CD20與B細胞抗原受體（B cell antigen receptor，BCR）的膜型IgM（sIgM）存在相互作用已被被證實,B細胞活化后，BCR-CD20復合物會解離，磷蛋白、鈣調(diào)素結(jié)合蛋白會暫時被招募到CD20，從而參與胞內(nèi)信號的傳導。截止到2021年7月23日，相關(guān)數(shù)據(jù)表明，目前已上市的CD20抗體藥有27款，處于臨床階段的CD20生物藥有93種，其中包含22種CAR-T基因療法，71種抗體藥。靶向CD20的生物藥除了數(shù)量急劇增加之外，相關(guān)適應癥的研究也取得了重要突破。更多CD20相關(guān)閱讀>>
2、CD19
CD19是表達于B淋巴細胞及濾泡樹突狀細胞的表面蛋白，屬于免疫球蛋白（Ig）超家族成員。CD19通過B細胞受體（B cell receptor, BCR）依賴和非依賴方式調(diào)節(jié)B細胞的發(fā)育、增殖和分化。CD19與CD21、CD81及CD225共同形成BCR復合體，該復合體減少BCR介導的B細胞激活閾值。目前臨床上以CD19為靶點治療惡性腫瘤的手段主要是嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法和抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）。目前獲批的八個CD19靶藥均為生物藥，其中貝林妥歐單抗在國內(nèi)發(fā)展最快，已進入申請上市階段。另外，Tisagenlecleucel和Inebilizumab均進行國內(nèi)臨床Ⅲ期，Loncastuximab tesirine也正處于Ⅰ期臨床試驗。此外，研發(fā)中的CD19靶點藥物全球共計220項，其中僅1款為化藥，其余都是生物藥，研發(fā)階段以Ⅰ期臨床最多（55.91%）。
3、CD79b
CD79b是一種B細胞表面抗原，是BCR重要的組成部分，負責抗原結(jié)合后的信號傳導。由于CD79b本身不直接結(jié)合胞外信號，CD79b的藥物開發(fā)以抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug-conjugates, ADC）為主。目前全球已披露三款靶向CD79b的免疫治療藥物，2019年獲FDA批準上市的Polatuzumab vedotin是首款CD79b靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC），用于治療復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤，目前在中國處于III期臨床階段。另一款靶向CD79b的ADC藥物IIadatuzumab vedotin，同樣來自羅氏，用于治療非霍奇金淋巴瘤，目前正開展I期試驗。此外，還有一款靶向CD79B的PRV-3279是雙特異性抗體（CD32b×CD79b），用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，處于臨床I期。而國內(nèi)關(guān)于CD79B靶向藥物的研究還未有報道。
